自身免疫因素近几年，越来越多的研究表明，自身免疫性疾病会明显增加流产等不良妊娠结局的风险。最常见容易合并ＲSA的自身免疫性疾病为抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化结缔组织病(undifferentiated d connective tissue disease，UCTD)、干燥综合征(sjogren’s syndrome，SS)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，ＲA)和系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)等。2016版及2020版共识均建议ＲSA患者行自身免疫相关抗体筛查，但对于非标准抗磷脂抗体检查均未推荐及提及［2-3］。APS是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠(胎儿生长受限、子痫前期、胎盘功能不全、胎停等)为主要临床特征，主要表现为反复动静脉血栓形成、妊娠早期流产和中晚期死胎，血小板减少等，伴有抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)持续高滴度阳性，上述症状可以单独或多个共同存在。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS(thrombotic APS，TAPS)，以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS(obstetric APS，OAPS)［44-45］。约20%的ＲSA患者aPL检测为阳性。

目前临床上按照指南要求孕前间隔12周连续2次检测到标准抗磷脂抗体(aPLs)中的某一项aPL阳性，即可作为诊断APS的实验室标准，结合临床标准，可以确诊为APS，按照APS指南给予积极的孕前、孕期和产后抗凝治疗，不需要做非标准aPLs检测。如果标准aPLs3项间隔12周两次检查阴性，但临床表现符合APS诊断标准，建议进一步检查非标准aPLs，以明确诊断。 高龄女性频繁不孕复发性流产免疫因素筛查 RSA患者需筛查APS的实验室指标，以明确是否存在该疾病。实验室诊断指标可参照2011年《抗磷脂抗体综合征诊断和治疗指南》［47］。抗磷脂抗体谱:分为标准抗磷脂抗体和非标准抗磷脂抗体。

①标准抗磷脂抗体(aPLs)3项:抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2-糖蛋白Ⅰ-抗体(aβ2-GPⅠ-Ab)、狼疮抗凝物(LA);②非标准抗磷脂抗体:抗β2糖蛋白I结构域抗体、抗磷酯酰丝氨酸抗体(aPS)、抗凝血酶原抗体(aPT)、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体(aPS/PT)、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰甘油抗体、抗磷脂酸抗体、抗膜联蛋白A2抗体、抗膜联蛋白A5抗体、抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体、抗蛋白C抗体、抗蛋白S抗体。其他自身免疫指标:①抗可提取性核抗原抗体(抗ENA抗体):抗U1ＲNP抗体、抗Sm抗体、抗SSA/Ｒo抗体、抗SSB/La抗体、抗核糖体P蛋白抗体(抗rＲNP抗体)、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗增殖性抗原抗体(抗PCNA抗体);

②抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(dsDNA)、抗核小体抗体(AnuA)、抗组蛋白抗体(AHA)、抗C1q抗体、抗α-胞衬蛋白抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗内皮细胞抗体、抗线粒体抗体(AMA)及抗线粒体M2亚型抗体、人类白细胞抗原(HLA)-B27、类风湿因子(ＲF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)、抗突变型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗体、葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)、TPOAb、TGAb;③免疫球蛋白(Ig)3项、补体(CH50、C3、C4)、抗链球菌溶血素O(ASO)、血沉(ESＲ)、C反应蛋白(CＲP)等。【专家建议】自然流产≥2次、大孕周(≥10周)死胎、有自身免疫性疾病临床表现的ＲSA患者，选择以上自身免疫抗体项目系统检查，排除与ＲSA相关的自身免疫性疾病。自然流产1次，大孕周死胎、生殖高龄、有基础疾病、有结缔组织病临床表现或直系亲属中有结缔组织病者，选择检查标准aPLs3项、ANA、dsDNA、抗ENA抗体、ＲF、抗CCP抗体、TPOAb、TGAb及与其自身免疫性疾病临床表现相应的自身抗体检查(推荐级别:IIa类)。如果ＲSA患者间隔12周两次检查标准aPLs谱3项阴性，但临床表现符合APS诊断标准，建议进一步检查非标准aPLs，以明确诊断(推荐级别:IIb类)。同种免疫因素 RSA病因复杂多样，部分原因不明。URSA发病与母胎免疫耐受失衡有关，因此，URSA也称为同种免疫型RSA。UＲSA确切发病机制尚不完全清楚，迄今尚无国际公认的特异性诊断标准，诊断使用排除法，即经过严格的全面筛查排除已知的所有病因后，检查同种免疫异常，才能诊断同种免疫型RSA。同种免疫异常包括固有免疫异常和获得性免疫异常。固有免疫异常包括:自然杀伤(NK)细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常和补体系统异常等;获得性免疫异常包括:封闭抗体缺乏、T/B淋巴细胞异常和细胞因子异常等。同种免疫检查项目:①封闭抗体(APLA);

②淋巴细胞亚群:pNK细胞(CD16+CD56dim)、uNK细胞(CD16-CD56bright)，B细胞(CD19+)，T淋巴细胞亚群:总T细胞(CD3+)、CD4+细胞(CD3+CD4+)、CD8+细胞(CD3+CD8+)、CD4+/CD8+比值，Th1细胞，Th2细胞，Th1/Th2比值，辅助性T细胞17(Th17)，调节性T 6·CHINESEJOUＲNALOFFAMILYPLANNING＆GYNECOTOKOLOGYVolume14Number22022胞(Treg)，Th17/Treg比值;③细胞因子:Th1细胞因子:IL-2、IL-12、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α等;Th2细胞因子:IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β等。2012年ASＲM［1］及2017年ESHＲE［8］指南均不推荐对RSA患者进行外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱检测。2017年ESHＲE指南认为ＲSA患者中人类白细胞抗原(HLA)多态性与妊娠结局关系不明确，不推荐对ＲSA患者进行HLA多态性检测。2016版共识指出:排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行APLA检查及外周血中NK细胞的数量和(或)活性检查。2020版共识不推荐同种免疫型ＲSA患者筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及HLA多态性。但同时也有大量研究表明外周血淋巴细胞亚群及细胞因子谱与ＲSA具有一定的相关性，但是否能作为ＲSA的新型生物诊断标志物仍有待进一步研究和证实.【专家建议】由于同种免疫型ＲSA仍处于研究阶段，称之为UＲSA，是否检查同种免疫项目，应该根据流产病史和患者的意愿酌情选择检查项目。推荐检查APLA，pNK细胞数目及活性，TNF-α(推荐级别:IIb类)