肿瘤领域一向是医药巨头们的兵家必争之地。2023年财报披露后，全球Top100畅销药物随之诞生，肿瘤依旧是最大领域，并持续呈增长态势。尤其在修美乐专利悬崖冲击下，K药也成功接替成为新“药王”。
肿瘤领域不少细分赛道正迎来激烈研发竞备，多发性骨髓瘤（MM）便是其中之一。根据医药魔方数据库，截至目前，全球以MM为适应症进行开发的管线共1117条，处于药物发现阶段共946条，管线丰富。从管线靶点布局来看，BCMA因其CAR-T及双抗产品临床数据出色，全球药企布局管线数量最多，CD38、CD3、GPRCD等靶点布局管线同样体现出临床数据潜在竞争力，较为集中。
MM热门靶点格局 数据来源：医药魔方NextPharma®
根据Frost and Sullivan估计，2023年中国多发性骨髓瘤的患病人数大约为15.3万人，新发病例数为2.32万人，预计中国多发性骨髓瘤的患病人数于2030年将增长至26.63万人。米内网数据显示，按美国癌症中心最新发布的多发性骨髓瘤新药疗法药品统计，2022年全球多发性骨髓瘤治疗药市场规模已超过320亿美元。
尽管目前已有多种新疗法和新药物的应用，但都无法规避克隆演变或微小残留病灶（MRD）导致的疾病复发，存在许多挑战。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。并且，在MM的诊疗方案中，复发后需要换用新机制药物，避免重复，产生耐药性。因此，一线治疗成为新的“主战场”，方案必须尽量拉长首次复发时间、延长PFS，为后线治疗创造更好的时间窗，并避免后期无药可用的情况。
在最近美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多发性骨髓瘤新发患者的治疗方案迎来重大突破。据赛诺菲公布的一项IMROZ 3期临床研究显示，对不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者而言，在将硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）的标准治疗作为对照组情况下，Isatuximab与VRd的联合使用可显著降低40%的复发或死亡风险。此外，在中位随访59.7个月时，使用Isa-VRd治疗的患者中位无进展生存期（PFS）未达到，而使用VRd治疗的患者为54.3个月，创历史最佳。
法国里尔大学医院血液科教授，法国医学科学院院士，IMROZ主要研究者Thierry Facon介绍，“IMROZ结果展示了Isatuximab成为一线治疗‘支柱’的前景，可能改善多发性骨髓瘤这一无法治愈疾病的长期预后。”
中位无进展生存期显著延长，
有望成为一线治疗新标准
据赛诺菲官方消息，IMROZ研究是一项随机、多中心、开放标签的3期临床研究，在21个国家和地区的104个研究中心入组了446例不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。长期以来，新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）一线治疗方案的选择是决定患者预后的关键，也是国际该领域研究的热点和焦点。数据显示，Isa-VRd较VRd方案能够降低40%的复发或死亡风险，并延长无进展生存期（5年分别为63.2% 和45.2%）。据外媒报道，根据目前趋势，预计Isa-VRd的中位PFS将达到90个月左右，有望成为这类患者一线治疗新标准[1]。
在过去的20年里，围绕多发性骨髓瘤研究的步伐持续加快，不断探索具有改善患者治疗结果潜力的疗法进展。采用现代疗法的随机对照试验数据显示，多发性骨髓瘤的中位生存期约为6年。在适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者亚组中，4年生存率可超过80%，中位总生存期（OS）则超过8年。在老年患者（年龄> 75岁）中中位OS较低，约为5年[2]。从诊疗指南来看，多发性骨髓瘤治疗目标就是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期[3]。通过延长PFS为患者提供更好的生活质量，争取到更多时间来尝试有效的新型方式，并间接延长OS。
与此同时，该项研究也达成了多个次要终点。在使用Isa-VRd治疗的患者中，约有四分之三（74.7%）达到了完全缓解（CR），而使用VRd治疗的患者为64.1%（OR 1.7；95% CI: 1.097至2.5；p=0.008）。这是评价MM药物效果的重要指标。
在MRD方面，55.5%接受Isa-VRd联合治疗的患者实现了MRD阴性的完全缓解，而VRd组为40.9%。两组中分别有46.8%和24.3%的患者MRD阴性持续至少一年。值得一提的是，在MM治疗领域，实现不可检测的微小残留病（uMRD）是提倡达到的初步目标之一，尤其是对于高危MM患者，达到深层次缓解更为关键，这促使转换为更长的PFS和OS，对MM患者的动态危险分层和指导治疗具有积极作用。
创“同类首创”联合疗法最佳，
皇冠靶点迎来“新明珠”
CD38是一种兼具受体和外切酶活性的II型跨膜糖蛋白，参与细胞黏附与跨膜信号传导过程。在正常的淋巴细胞、髓系细胞及非造血组织细胞中，CD38分子表达水平较低；但在MM患者的恶性肿瘤上表达达到80-100%[4]，这一高度且均匀的表达特性使得CD38成为理想的MM治疗“皇冠靶点”。
其中，CD38单抗已经被广泛用于前线治疗，双抗、CAR-T等其他疗法主要发力末线治疗。CD38单抗通过与MM细胞表达的CD38结合，诱导肿瘤细胞凋亡，并通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）等多种机制发挥治疗作用，显示出较低的毒性和良好的耐受性。
在临床应用中，CD38单抗药物已经取得了显著的治疗效果。以全球首个上市的CD38单抗药物——达雷妥尤单抗为例，从三/四线疗法逐渐布局前线，囊括更多MM患者。在市场表现方面，随着新适应症不断获批，达雷妥尤单抗自2015年上市后销售额稳步上升，2023年销售额达到97.44亿美元。
尽管已有达雷妥尤单抗珠玉在前，但赛诺菲Isatuximab在全球特别是中国市场巨大的临床需求面前仍大有可为。公开数据显示，与西方国家情况相比，中国患者在诊断时已达晚期的比例更高，高危患者数量更多，一线疗法更为重要。作为全新一代嵌合性IgG1-κ型抗体，Isatuximab靶向多发性骨髓瘤细胞上CD38受体的特异性表位，通过多种作用机制发挥作用，包括程序性肿瘤细胞死亡（细胞凋亡）和免疫调节活性，其在Isatuximab-VRd中位无进展生存期显著延长和55.5%的MRD深度缓解的数据表现下，CD38单抗领域或将迎来一颗“新明珠”。
IMROZ研究是全球首个评估CD38单抗与标准治疗VRd联合使用，显著改善此类预后较差患者无进展生存期并显示出深度缓解的全球3期临床研究。目前，FDA已经接受了关于Isatuximab补充生物制品许可申请（sBLA）的优先审评，用于与VRd联合治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者。如果成功获批，Isatuximab将成为首个与标准治疗联合使用，用于治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的CD38单抗，展现出“同类首创”潜力。
改写MM一线疗法格局，冲击更为广阔版图
CD38单抗早已进入一线疗法考虑范围，赛诺菲IMROZ研究将目光对准的不适合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者是“精心设计”的第一步。在临床上，由于MM的复发难治特性，后续治疗的流失率极高，尤其是对这类不符合移植条件的患者，长期缺乏适合的一线疗法选择。在全球范围内，由于年龄、健康状况、合并症等多种原因，有相当一部分MM患者不符合移植条件。
赛诺菲在多发性骨髓瘤的雄心不止于此，正一步步冲击更宏大的一线治疗版图，并强化MM前线到后线的完整拼图。除IMROZ研究之外，GMMG-HD7 3期临床研究针对适合移植的NDMM患者Isatuximab与VRd的联合治疗。而另一项ISKIA 3期临床研究探索Isatuximab与卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）治疗组合，用于适合移植的NDMM患者。包括IMROZ研究在内，赛诺菲正在进行多项关于Isatuximab的关键临床研究，通过拓展不同治疗组合和适应症，进一步覆盖更广阔MM患者。
在中国市场，赛诺菲已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）两项递交受理，分别为与泊马度胺和地塞米松联合用药，治疗既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤成人患者，以及与硼替佐米、来那度胺和地塞米松联合用药治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断的多发性骨髓瘤患者，覆盖新诊断以及复发或难治性多发性骨髓瘤患者。届时，有望为中国多发性骨髓瘤患者带来创新治疗选择。
中国MM一线以及后线疗法很快将迎来变局，为MM患者带来更多创新治疗选择。赛诺菲关于CD38单抗前景的更多想象，即将到来。
参考资料：
[1]【Fierce Pharma】ASCO: With first-in-class win, Sanofi's Sarclisa looks to step out of J&J's multiple myeloma shadow
[2]S Vincent Rajkumar.Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management.Am J Hematol . 2022 May 12. doi: 10.1002/ajh.26590.
[3]《中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2022年修订）》
[4]Bonello F, et al. Expert Opin Biol Ther. 2018
