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研究背景
Background
自2019年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，全球科学家们不断探索其感染机制和逃逸策略。 尽管已开发出多种疫苗和抗病毒药物，但SARS-CoV-2的某些特性仍未被完全揭示。特别是， 病毒如何规避宿主的抗病毒免疫反应 仍是研究的热点。
本研究重点关注SARS-CoV-2的一个关键策略——其木瓜样蛋白酶（PLpro）如何通过抑制病毒核衣壳蛋白的ISG化来逃避宿主免疫系统的攻击。
研究目的
Objectives
本研究旨在探讨SARS-CoV-2的木瓜样蛋白酶（PLpro）在逃避宿主抗病毒免疫反应中的作用，特别是其通过抑制核衣壳蛋白的ISG化来促进病毒复制的机制。
研究通过细胞实验揭示了核衣壳蛋白作为HERC5 E3连接酶介导的ISG化靶标的重要性，并分析了PLpro如何通过去ISG化作用避免宿主免疫攻击。
研究要点✦
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研究要点
Key Points
一、核衣壳蛋白的ISG化作用
研究发现，SARS-CoV-2的核衣壳蛋白是HERC5 E3连接酶介导的ISG化的特定靶标。
ISG化（ISGylation）是指将ISG15（Interferon-Stimulated Gene 15，干扰素刺激基因15）这种小分子蛋白通过共价键连接到目标蛋白质的过程。这个修饰类似于更为人熟知的泛素化（ubiquitination），但它特别针对病毒蛋白，通常用于标记病毒蛋白以抑制其功能或促进其降解。在SARS-CoV-2感染中的具体作用尚不明确，因此本研究通过细胞实验揭示了核衣壳蛋白K374位点对ISG化的重要性。
图1 使用SCOPE对病毒进行即时检测
二、PLpro的去ISG化作用
研究表明，SARS-CoV-2的木瓜样蛋白酶（PLpro）通过其去ISG化（de-ISGylation）酶活性，抑制了核衣壳蛋白的ISG化，从而避免了ISG化介导的核衣壳蛋白低聚化的破坏，最终促进了病毒的复制。
去ISG化是一种逆过程，PLpro通过剪切掉ISG15，解除对病毒蛋白的抑制作用，从而帮助病毒躲避宿主的免疫系统。通过体外实验，研究团队证明了PLpro显著降低了ISG化的核衣壳蛋白水平，这一发现为开发针对PLpro的新型抑制剂提供了理论基础。
图2 PLpro对ISG化核衣壳蛋白的影响
三、PLpro的选择性抑制
在与SARS-CoV和MERS-CoV的比较研究中，SARS-CoV-2的PLpro表现出更强的去ISG化活性。进一步的实验显示，使用特定的PLpro抑制剂（如GRL-0617），可以部分恢复ISG化对核衣壳蛋白的修饰，抑制病毒的复制。这一结果表明，开发更有效的PLpro抑制剂可能是抗SARS-CoV-2感染的新途径。
图3 PLpro抑制剂对ISG化的恢复效果
研究亮点✦
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1. ISG15的抗病毒功能：首次证明了SARS-CoV-2核衣壳蛋白是ISG化的主要靶标，并揭示了这一修饰如何通过抑制核衣壳蛋白的低聚化从而抑制病毒复制。
2. PLpro的逃逸机制：研究详细阐述了SARS-CoV-2的PLpro如何通过去ISG化作用，成功逃避宿主免疫系统的监视，促进病毒在宿主细胞内的复制。
3. 新型抗病毒策略：PLpro抑制剂的有效性实验结果为未来开发针对SARS-CoV-2的新型治疗药物提供了新思路，特别是在防止病毒逃逸宿主免疫反应方面。
研究结论✦
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本研究揭示了SARS-CoV-2的PLpro通过抑制核衣壳蛋白的ISG化来逃避宿主抗病毒免疫的机制。这一发现为进一步理解SARS-CoV-2的感染机制提供了新的视角，也为开发针对PLpro的新型抗病毒药物提供了可能的方向。在全球抗击COVID-19疫情的背景下，本研究的重要发现将有助于推动更有效的治疗策略的研发。
参考文献
[1]Rhamadianti AF, Abe T, Tanaka T, Ono C, Katayama H, Makino Y, Deng L, Matsui C, Moriishi K, Shima F, Matsuura Y, Shoji I. 0. SARS-CoV-2 papain-like protease inhibits ISGylation of the viral nucleocapsid protein to evade host anti-viral immunity. J Virol 0:e00855-24. https://doi.org/10.1128/jvi.00855-24
END
文案 | 谢晓婷
排版 | 谢晓婷
审核 | 谢晓婷
发布｜姜笑南
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