1887年12月1日（清光绪十三年），清政府总理衙门大臣奕劻等与葡萄牙全权代表罗纱在北京签订《中葡和好通商条约》，即《中葡北京条约》。共54款。主要内容为：一、中国仍允葡萄牙永驻和管理澳门以及属澳之地；二、葡得派公使驻北京，并在通商口岸设领事；三、葡取得领事裁判权；四、葡人可以享受中国已给或将给其他国家的通商特权，在通商口岸有居住、租买土地、建造房屋、设立教堂等权利。澳门彻底沦陷。

澳门起于南宋末年，兴于明朝中后期。明朝时期葡萄牙人开始侵入中国，但数次惨败于明朝守军，后通过贿赂地方官吏的手段，逐步获得澳门留居权。但此时主权、治权依然为明朝所有。

1152年（南宋绍兴二十二年） 广东划出南海、番禺、新会、东莞4 县的沿海地区，建立香山县。澳门属香山县范围，旧称香山澳、濠镜澳。

1271～1276年（南宋咸淳七年至南宋恭帝德佑二年） 蒙古定国号为元后，大举攻宋，南宋文武百官逃亡，先后来澳。其中最大一批是张世杰率领的南宋军民20万人，船舶2000多艘，簇拥幼主宋端宗，来到澳门海面。1277年（南宋景炎二年） 端宗赵昰[shì]和张世杰等军民在澳门地区出海，遇飓风袭击，上岸栖居，并凭借澳门妈阁山和路凼[dang]高地击退元军，从此，澳门逐渐有人居住。

1278年（元世祖至元十五年） 南宋大臣文天祥被元将张弘范俘虏，押送质广东途中，经澳门附近海面零丁洋，作诗《过零丁洋》有“人生自古谁无死，留取丹心照汉青”名句，为后人传诵。

1386年（明洪武十九年） 望厦村民组织“望厦乡民知守义团”，维护地方秩序，保卫乡梓安全。1474 年（明成化十年） 葡萄牙国王查理五世与哥伦布写信给意大利地理学家托思加内里，询问中国情况。1488年（弘治元年） 葡人迪亚士到达南非好望角。澳门最早的古庙——妈阁庙建立。1498年（明弘治十一年） 葡人达伽玛绕过好望角到达印度卡利卡特。

1510年（明正德五年） 葡人占领印度果阿。

1511年（明正德六年） 葡人占领马六甲，葡舰队司令拉拢与收买了在马六甲的五名中国船主。

1512年（明正德七年） 葡人造布该戈在印度柯钦拟定入侵中国的计划。

1514年（明正德九年） 葡萄牙商人阿尔瓦利斯自马六甲来华，到达广东东芜的屯门（今九龙青山湾）贸易。葡人皮来资著：《东方记——从红海到中国》一书出版。

1515年（明正德十年） 葡商人拉菲尔·佩雷斯特罗亦来屯门贸易，获利20倍，并收集了大量情报。1516年（明正德十一年）1月葡萄牙国王命令果阿总督派特使前往中国。该特使须收集中国名著，译成葡文，并要求掳掠若干名中国人至葡萄牙。药剂师皮来资被挑选为特使。4月果阿总督派啡瑙·比利·达·安特拉德率领舰队前往中国。安特拉德从柯钦出发，6 月至马六甲，8 月从马六甲率领三艘船向中国航行，9月中旬因印度支那半岛遇海上风暴，被迫在占婆登陆，暂时返回马六甲。1517年（正德十二年）6月17日，安特拉德再率舰队从马六甲出发前往中国，皮来资随行。8月15日，抵达屯门，强行登陆，“盖房树栅，恃火铳自固”。9月间溯珠江而上，直达广州要求通商。明朝以“其国素不列王会”，“诏给方物之值，遣还”。但葡人盘踞屯门不去。同年，马六甲总督派马斯客伦哈斯率领舰队至漳州。1518年（明正德十三年） 马六甲总督派安特拉德之弟西蒙·安特拉德率四艘军舰来屯门，加强对该岛的占领。1520年（明正德十五年）1月23日皮来资使团一行30人由广州启程北上，5月至南京，皮来资与翻译火者亚三由正德帝宠臣江彬引见于明武宗朱厚照。1521年（明正德十六年） 1月皮来资、火者亚三随同明武宗至北京，居会同馆，待如上宾。

1520～1521年间马六甲国王的儿子，宾塘王公的使者穆罕默德来到北京，向礼部送来马六甲的求援信。邱道隆、何鳌上奏力主驱逐葡人。3月20日武宗病亡，火者亚三以汉奸罪被处死。5月22日逐皮来资出京。9月22日，皮来资回到广州后被捕入狱作为人质。

中葡屯门之战爆发。4 ～5 月间广东海道副使汪铳率军驻扎东莞南头，围困屯门。6月15日进攻屯门，9月8日，葡军舰三艘狼狈突围而逃。屯门光复。

1522年（明嘉靖元年）4月葡人库丁霍少校率军舰4艘从柯钦启程侵华。7月至马六甲又添2艘军舰，8月至新会西草湾，为我明军截击痛剿，夺取军舰二艘，生擒舰长别都卢等42人，斩首35人，库丁霍率领残敌狼狈逃窜。1523年（明嘉靖二年） 广东海道副使汪（左钅右宏）上奏章，建议朝廷仿造葡人火炮，推广用于西北御虏守城，当时中国人称这种火炮为“佛郎机铳”。1529年（明嘉靖八年）11月两广巡抚林富上奏章言与外国互市有四利，主张解除广东海禁，奉行开放政策，获准。1530年（明嘉靖九年）11月刑部给事中王希文上奏章，反对广东重新开放，主张禁绝海外贸易，未获准。1531年（明嘉靖十年） 开始对朝贡国船舶定期贸易解禁，葡萄牙人虽仍在严禁之列，但在广州沿海，继续私下活动。1535年（明嘉靖十四年）前山都指挥黄庆纳贿，代外商申请将市舶司（即海关）移至澳门征税，每年税额为20000两。从此澳门正式成为一个对外贸易港口。葡人开始混入澳门贸易。1537年（明嘉靖十六年） 葡人再次到屯门通商，后又潜至上川岛，作走私贸易。1542年（明嘉靖二十一年） 葡萄牙海员到达日本。1545年（明嘉靖二十四年） 葡船被禁止驶入宁波港；明政府还封锁上川岛，只开放一隅之地作临时对外贸易港。1547（明嘉靖二十六年） 葡萄牙人为贸易之便，尽除在中国闽海上横行的海盗。1548年（明嘉靖二十七年） 葡萄牙人霸占宁波之双屿港，作为走私贸易基地。双屿港商人云集万人之多，其中有葡人1200人，葡萄牙人在此建立了一套殖民机构。这年5月，负责闽浙海防的右副都御使朱纨率部进攻双屿港，大获全胜，击毁敌舰船数十艘，毙敌800人，铲除了这个殖民据点。葡人残余舰队于7 ～8 月间窜至福建漳州之月港和浯屿继续进行海盗走私活动。1549年（明嘉靖二十八年） 抗倭名将卢镗追踪葡萄牙人至月港、浯屿，葡舰队又转移至诏安县走马溪停泊。3 ～4 月卢镗和巡海道副使柯乔在走马溪和梅岭水陆两路攻击敌人。葡兵死亡狼籍，损失惨重，残敌30人逃至浪白澳。1550年（明嘉靖二十九年） 中葡两国协议每年在广州举行交易会2 次。葡萄牙获得同中日两国贸易的专利权。

1552年（明嘉靖三十一年） 葡萄牙远征日本舰队司令官苏萨率领商业舰队到达广州，寻找贸易机会。

1553年（明嘉靖三十二年） 苏萨买通经纪商人周鸾，假冒其他国家名字，请求通商；又托言商船被风浪冲击缝裂，货船潮湿，请借地晾晒。广东海道副使汪柏受贿，许之。于是葡人获准在澳门岸上搭棚暂住。1554年（明嘉靖三十三年） 葡萄牙著名诗人贾梅士由印度果阿流放来澳，在澳门写《葡国魂》末集。1555年（明嘉靖三十四年） 葡萄牙人在青州山建立天主教堂，高六七丈，香山知县劝阻未果。11月20日M A C A U 名称首次在信函中使用。1556年（明嘉靖三十五年） 葡萄牙大诗人卡蒙斯从军后被派至澳门驻守，在澳门居留三年间，写成史诗《卢济塔尼亚人之歌》。1557年（明嘉靖三十六年） 葡人正式占据澳门，依山建楼房筑炮台修城墙，雄踞海畔。