IgA肾病是我国常见的肾小球肾炎，也是青壮年人群尿毒症的主要病因。近些年，随着各种新药的研发，IgA肾病的治疗格局已经开始发生变化。

下面，就让我们一起来认识IgA肾病各种新药吧！

01

Sparsentan

sparsentan是一款口服双通道阻断剂，属于支持治疗，并不是免疫抑制剂。

作用机制：

可以阻断内皮素-1和血管紧张素II受体通道，从而降低肾小球内压，降低尿蛋白，抑制肾脏纤维化，保护肾脏。

临床试验结果：

PROTECT研究将404名IgA肾病患者随机分为2组，分别使用sparsentan和厄贝沙坦，各纳入202名患者。

结果显示，在两年的关键性试验中，使用sparsentan治疗的患者蛋白尿平均减少42.8%，而使用厄贝沙坦治疗的患者蛋白尿平均减少了4.4%，说明sparsentan有更加强大的降尿蛋白作用。

并且，与厄贝沙坦组相比，sparsentan组的患者估算肾小球滤过率下降速度更慢。

从基线到研究结束，接受sparsentan治疗患者肾功能的绝对总体变化为-5.8 ml/min/1.73 m2，厄贝沙坦组为-9.5 ml/min/1.73 m2，相差3.7 ml/min/1.73 m2。在整个研究期间，sparsentan相对降低30%复合肾功能衰竭终点风险（9% vs.13%）。

副作用：

sparsentan的耐受性良好，不良反应发生率与厄贝沙坦类似。主要副作用有高钾血症、外周水肿、头晕等。

状态：已上市，sparsentan已获得美国FDA的附条件批准，用于减少有疾病快速进展风险IgA肾病蛋白尿患者（尚未进入中国）

02

阿曲生坦

阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂ERAs，与它作用类似的药还有Sparsentan，安立生坦。

作用机制：

内皮素-1是人体自身分泌的一种强烈的缩血管活性物质，内皮素-1与内皮素A受体结合后，可能诱发广泛的病理生理学效应，包括：足细胞损伤和蛋白尿产生、系膜细胞损伤、增殖和纤维化、出球小动脉收缩和肾小球内压增加、肾小管间质损伤和萎缩、炎症产生、免疫激活导致的细胞外基质纤维化等。阿曲生坦是内皮素A受体的拮抗剂，通过阻断上述途径就有可能减少肾脏损伤，从而保护肾脏。

临床试验结果：Affinity研究是阿曲生坦治疗IgA肾病、DSGS、糖尿病肾病和Alport综合征的II期临床试验，其中IgA肾病组有20人。

在治疗6周时可减少38.1%的蛋白尿

在治疗12周时可减少48.3%的蛋白尿

在治疗24周时可减少54.7%的蛋白尿

副作用：

安全性方面，截止数据公布时，患者对阿曲生坦的耐受性良好，尚未出现与治疗相关的严重不良反应。阿曲生坦的不良反应主要是液体潴留，表现为下肢水肿、体重增加；其他副作用包括低血压、贫血和肝损伤

状态：未上市，已完成2期临床试验，3期临床正在开展。

03

Cemdisiran

Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的RNA拮抗剂。

作用机制：

IgA肾病局部补体激活，过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9生成，损伤肾小球，Cemdisiran针对补体途径的末端补体成分5 (C5)，阻断补体通路，以减轻对肾脏的损伤，减少蛋白尿。

临床试验结果：

2期临床试验共有31位确诊原发性IgA肾病的成人入组，以2：1的比例随机分配于Cemdisiran或安慰剂组。

结果显示，Cemdisiran治疗组患者，在32周时，相对于安慰剂组，Cemdisiran治疗组患者的24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）减少了37.4%。

副作用：

试验显示Cemdisiran有良好的耐受性，最常见的不良反应是注射部位反应和外周水肿。

状态：未上市，已完成2期临床试验。

04

Iptacopan

Iptacopan（LNP023）是一种B因子抑制剂。

作用机制：

通过抑制B因子，进而抑制C3转化酶的活性，减少C3的产生和蓄积，阻止补体替代途径激活，这是Iptacopan治疗IgA肾病的主要理论基础。

临床试验结果：

针对IgA肾病的2期临床研究分为2个部分，第一部分共计治疗3个月（n = 46），第二部分共计治疗6个月（n =66）。

在第二部分第六个月时，与对照组相比，Iptacopan各剂量组的24h UPCR均显著下降，剂量越大，降尿蛋白效果越明显，Iptacopan 200mg组患者的24h UPCR降低了40%（如下图）。

除了降低尿蛋白之外，研究显示Iptacopan似乎还可以稳定肾功能。

副作用：

研究显示Iptacopan安全性良好，与对照组不良事件发生风险类似。大多数不良事件为轻中度，常见不良反应有头痛、背痛等。

状态：未上市，3期临床试验中期结果已公布。

05

Sibeprenlimab

Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体。

作用机制：

Sibeprenlimab通过阻断APRIL（增殖诱导配体），APRIL是一种重要的B细胞生长因子，介导B细胞的抗体生成以及类型转换。阻断APRIL后，可以有效阻止致病性IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）生成。

临床试验结果：

Sibeprenlimab（VIS649）治疗IgA肾病的2期临床试验结果在权威杂志NEJM（《新英格兰》）上发布。

用药12个月后，平均24小时尿蛋白肌酐比2mg/kg组相对基线减少了47.2%，4 mg/kg组减少了58.8%，8 mg/kg组减少了62.0%（如下图）。

并且，Sibeprenlimab也可以显著延缓肾功能的下降。12个月结束后，相较于安慰剂，Sibeprenlimab 4 mg组肾小球滤过率少下降7.6 ml/min/1.73 m2，8mg组少下降5.8 ml/min/1.73 m2。

副作用：

整体耐受性良好，Sibeprenlimab组没有严重不良事件发生，大多数不良事件为轻中度，主要不良反应为感染、头痛、高血压、腹泻、肌肉痉挛等。

状态：未上市，已完成2期临床试验，3期临床试验正在招募患者。

06

Atacicept

Atacicept（阿塞西普），与新药泰它西普是同一类药物，属于BLyS/APRIL双重抑制剂。

作用机制：

可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。

临床试验结果：

2期临床试验结果显示，第24周，atacipet 150mg+75mg联合治疗组相对安慰剂组，24小时尿蛋白肌酐比降低了25%，第36周，相对安慰剂组显著降低35%。

Atacipet还可以稳定肾功能，在第36周时，atacipet 150mg+75mg联合治疗组的eGFR与安慰剂组差异为11%，具体差异值为5.7ml/min/1.73㎡。

在致病性IgA（Gd-IgA1）方面，相对于安慰剂组，atacipet 150mg+75mg联合治疗组较基线降低了60%。

副作用：

Atacipet的耐受性良好，与安慰剂组相比，其发生不良事件的比例总体相似（73% vs 79%）。相关不良事件的主要差异为注射部位的反应，不过大多数为轻度或中度。

状态：未上市，已完成2期临床试验。

07

Povetacicept

Povetacicept（ALPN-303）是一款突变TACI-Fc融合蛋白。

作用机制：

可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。

临床试验结果：

2期队列研究共计纳入41名患者，入组患者分为80mg（12例患者）与240mg（29例患者）两组，每4周皮下注射一次。

结果显示，80mg组的患者，48周时，24小时尿蛋白肌酐比相比基线平均下降78%。

Povetacicept对血尿也是有效的，在36周和48周分别有4名和1名患者血尿消退。

用药期间，患者肾功能可以保持稳定。

Povetacicept 80mg和240mg组致病性IgA（Gd-IgA1）分别下降67.9%和78.6%。

副作用：

整体耐受性良好，没有严重感染和低丙种球蛋白血症。

状态：未上市，已完成2期临床试验。

08

泰它西普

泰它西普是一种皮下注射的BLyS/APRIL双重抑制剂。

作用机制：

可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。

临床试验结果：

2期临床试验显示，用药 24 周后，泰它西普 240 mg 组受试者尿蛋白水平与基线相比显著降低，24 小时尿蛋白平均水平较基线下降了 49%。

副作用：整体耐受性良好，主要副作用是注射反应。

状态：此前作为治疗狼疮适应症已批准上市。泰它西普治疗IgA的3期临床试验正在开展中。

09

布地奈德肠溶胶囊

耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）是B细胞免疫调节剂，也是全球首个靶向IgA肾病源头（肠道黏膜免疫）的对因治疗新药。

作用机制：

将布地奈德靶向释放到具有较高Peyer’s 淋巴结集中的回肠末端，阻止B细胞活化产生致病性IgA。

临床试验结果：

NefIgArd研究中国亚组分析表明，与安慰剂相比，9个月的耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）16 mg/d治疗分别在9个月和24个月时使UPCR（尿蛋白肌酐比）平均降低31%和43%。

在2年的治疗和观察期间，在24个月时，16mg/天的耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）组的患者肾功能恶化程度较安慰剂减少了约66%。

耐赋康®NEFECON®（布地奈德肠溶胶囊）组2年内无镜下血尿的患者比例从26.9%显著改善至57.7%。

副作用：

总体耐受性良好，主要副作用为外周水肿、高血压、痤疮等，股骨头坏死等严重不良反应相对传统激素大大减少。

状态：已上市。预计下周将正式登录中国大陆地区。

过去，医生治疗IgA肾病手里有用又好用的武器不多。未来，随着各大新药陆续顺利完成临床试验并上市后，将彻底改变IgA治疗格局。我们希望能百花齐放，为不同病情的肾友们带来更多更好的选择！

注：以上部分药物并不局限于治疗IgA肾病。