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最近，JCI Insight期刊网站上发布了一篇名为《小分子“潜伏期促进剂”在体外抑制HIV重新激活的机制及效果》的文章，文中提到HIV之所以不能被根治，是因为体内有一些潜伏的病毒细胞“藏着”。即便病毒暂时被控制住了，这些细胞依然可能重新激活，引发慢性的免疫反应。
为了找到解决办法，科学家们研究了26种小分子药物，看看它们能否阻止HIV的激活和表达。
这些药物被称为“潜伏期促进/沉默剂（LPAs）”，它们能够在T细胞被激活后，阻断HIV不同阶段的转录过程。
比如说，像CDK抑制剂和剪接抑制剂这类药物，不仅能够抑制病毒RNA的生成，还可以防止未被激活的细胞中病毒的剪接过程。
这项研究还发现了一些可能影响HIV表达的细胞因子和通路，这为科学家们未来减少免疫激活、甚至实现HIV的“功能性治愈”提供了新的方向。
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HIV无法被根治的原因
HIV 之所以无法根治，并不是因为没有足够强效的抗病毒药物。实际上，现有的抗病毒药物已经非常强大，能够有效控制病毒的复制问题。真正的挑战在于病毒的“潜伏性”。
简单来说，HIV 会把自己的 DNA 整合进宿主细胞，尤其是 CD4+ T 细胞里，形成潜伏的病毒储藏库，这些细胞遍布全身。
这些潜伏的病毒细胞并不活跃，不会像普通病毒那样复制或产生病毒颗粒，这也是抗逆转录病毒治疗（ART）无法影响它们的原因。
由于这些储藏库细胞和普通细胞几乎没有区别，免疫系统难以识别它们，也无法有效清除。当潜伏病毒重新激活，HIV 就会再次复制，导致感染反复发作。
因此，想要彻底治愈 HIV，必须找到方法识别、消灭或永久“沉默”这些潜伏的病毒储藏库，而这目前还不是抗病毒药物能做到的。
到目前为止，已知能够治愈 HIV 的方法，是通过非常激进的异基因造血干细胞移植，这种方式才可能彻底清除这些潜伏的病毒储藏库。
26种药物测试结果
在实验中表现出有效性的药物通过不同的机制抑制HIV的转录或阻止潜伏期HIV的重新激活。以下是主要有效药物的作用机制：
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1. Dinaciclib（CDK抑制剂）作用机制：Dinaciclib 通过抑制CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶9）来阻断HIV转录的延长阶段。CDK9 在HIV转录中发挥重要作用，通过抑制该酶，Dinaciclib 阻止了病毒RNA从DNA模板上延长的过程，从而抑制病毒的复制。2. AZD4573（CDK抑制剂）作用机制：AZD4573 的作用机制与Dinaciclib 类似，通过抑制CDK9和其他相关激酶，阻止HIV转录的多个步骤，特别是在延长和完成阶段。该药物对转录调控中的多个靶点产生影响，减少了病毒RNA的生成。3. Pladienolide B（剪接抑制剂）作用机制：Pladienolide B 主要通过抑制HIV RNA的剪接过程发挥作用。RNA剪接是HIV转录后处理的关键步骤，Pladienolide B 阻断了这一过程，阻止了未成熟病毒RNA的成熟和激活，特别是在未激活的细胞中对HIV剪接有显著抑制效果。4. Triptolide（雷公藤内酯）作用机制：Triptolide 作为一种广泛的RNA聚合酶抑制剂，能够阻止HIV基因的转录起始阶段。它通过抑制Tat蛋白的活性来减少病毒转录，并通过降解RNA聚合酶抑制转录的多个阶段。此外，Triptolide 还能通过抑制NF-κB信号通路，进一步减少病毒的激活。5.Tanespimycin（HSP90抑制剂）作用机制：Tanespimycin 通过抑制HSP90（热休克蛋白90），阻止HIV转录从起始到延长的多个阶段。HSP90 是病毒蛋白折叠和稳定的重要分子，抑制该蛋白可以导致病毒蛋白失活，从而减少病毒的复制和活跃性。6. Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）作用机制：Ruxolitinib 通过抑制JAK1/2（Janus激酶1/2），阻断JAK-STAT信号通路，从而减少炎症因子（如IL-6和IFN-γ）的释放。
JAK-STAT通路在调节免疫反应和细胞增殖中起重要作用，抑制该通路可以有效降低免疫系统的过度激活，防止潜伏的HIV病毒重新激活并复制。
因此，Ruxolitinib 通过减少炎症和免疫激活，帮助维持HIV病毒的潜伏状态，减少病毒的活跃性。
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这个实验的实际意义
这项研究测试了26种药物，发现其中一些能够有效抑制HIV的激活和复制，从而帮助“沉默”体内的潜伏病毒。
对于HIV感染者来说，这非常关键，因为尽管现有药物能控制病毒的活跃水平，体内潜伏的病毒细胞仍有可能随时被激活，导致免疫系统持续受到刺激。
通过使用这些新药物，科学家希望能够减少免疫系统的过度激活，进而降低感染者患上心血管疾病等慢性病的风险。
更重要的是，这些药物还有可能帮助实现“功能性治愈”，也就是说，患者不再需要长期服药就能控制住病毒。
未来，研究将主要关注如何让这些药物长期有效地抑制HIV，同时也会探索多种药物的组合使用，以进一步提高治疗效果。
科学家们还将努力减少药物的副作用，确保它们只作用于感染HIV的细胞。最终目标是将这些药物推向临床试验，找到最佳的治疗方案，为HIV感染者带来新的治疗选择。
文章标题：Mechanisms and efficacy of small molecule “latency promoting agents” to inhibit HIV reactivation ex vivo
作者：Julie Janssens，Peggy Kim et al.
DOI：10.1172/jci.insight.183084
编译：松鼠哥
