慢性HBV感染育龄期女性是一个特殊群体，涉及母婴两代人的健康，因此对这一群体的管理是一个重要的临床问题，同时也是一个公共卫生问题。我国慢性HBV感染育龄期女性人数众多，根据中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB）数据[1]，20-49岁育龄期女性感染者约占全部女性感染者的65%。国家“艾梅乙”项目最近数据显示[2]，我国孕产妇中慢性HBV感染率为4.59%。
我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称22版指南）建议[3]，慢性HBV感染者，年龄大于30岁，只要HBV DNA阳性即进行抗病毒治疗。那么是否所有年龄大于30岁的慢性HBV感染女性均应启动抗病毒治疗呢？22版指南的第25条推荐意见提出，慢性HBV感染孕妇，如果HBV DNA定量＞2×105 IU/ml，在充分沟通并知情同意的基础上，于妊娠第24-28周开始抗病毒治疗。以上两条推荐意见，是否存在矛盾呢？在临床实践中，如果遇到存在矛盾的情况，应该如何处理呢？
首先，指南是对一个疾病的共性问题提出的建议，不可能解决所有问题，而且指南也是在不断更新的过程中。因此，指南在前言中明确指出，“临床医师在面对具体患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床研究证据、仔细考量患者病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资料，制定全面合理的诊疗方案”。由此可见，指南提供原则框架，在此基础上，临床医生还应该具体情况具体分析，不仅要解决临床问题，还应该结合患者的社会因素、人文因素综合考量，才能做出个体化的、有温度的解决方案。
其次，临床医生在为患者制定医疗决策时，特别是面临矛盾时，如何进行选择？患者的利益至上是一个基本原则，因此，临床医生的职责是利用我们的专业知识，权衡利弊，“两利相权取其重，两害相权取其轻”，为患者选择一个利大于弊的方案。绝大多数医生在面临两难的选择时都会以此为基本的出发点。
基于以上两点认识，我们来分析一下30岁以上慢性HBV感染育龄期女性的管理问题。对于备孕期的女性感染者，如果HBV DNA检测为阳性，是否应该立即启动抗病毒治疗？对于一个肝功能正常，没有显著肝纤维化或肝硬化的女性感染者，如果在备孕期启动抗病毒治疗，将使其胎儿在整个妊娠期都将暴露于抗病毒药物。在疾病处于稳定状态，没有病情进展风险的情况下，过早地启动抗病毒治疗在增加胎儿抗病毒药物暴露剂量的同时，能带来什么获益呢？这是医生必须要思考的问题。
其实，对于这种情况，定期随访观察，当出现明确的抗病毒治疗的指征时（如肝炎活动，或妊娠期高病毒载量），再启动抗病毒治疗，是一个更好的选择。也许有人会说，替诺福韦酯（TDF）的妊娠期安全性很好，妊娠期全程用药也没有问题，为什么不在备孕时尽早启动抗病毒治疗？妊娠期用药的原则是尽量减少药物暴露量，这应该是一个共识。在尽量减少药物暴露量的情况下，达到阻断母婴传播和控制肝炎活动的效果，应该是临床医生追求的目标。由于育龄期女性的特殊性，在启动抗病毒治疗时机的把握上，需充分考虑产妇未来的生育计划以及疾病进展的风险。
对于妊娠期女性，如果HBV DNA检测为阳性，何时进行抗病毒治疗？遵循22版指南和《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021年）》[4]的建议，在两种情况下启动抗病毒治疗：第一，妊娠期HBV DNA定量＞2×105 IU/ml，于妊娠第24-28周开始给予TDF抗病毒治疗，以阻断母婴传播；第二，妊娠期出现肝炎活动，如果ALT显著异常，≥5×正常值上限（ULN），排除导致ALT升高的其他相关因素（如药物和脂肪肝等），或诊断为肝硬化者，给予TDF抗病毒治疗。
第一种情况启动抗病毒治疗是为了阻断母婴传播，抗病毒治疗时机相对固定，在妊娠24-28周开始服药；第二种情况是为了治疗孕妇的乙肝，启动时间要依据出现肝炎活动时间而定，如果肝炎活动出现在妊娠24周之前，抗病毒治疗也应该在妊娠24周之前启动。
产后的女性抗病毒治疗方案如何制定？根据22版指南，HBeAg阳性慢性HBV感染者母亲（免疫耐受期），出于母婴阻断的目的而服用抗病毒药物，产后可即刻或产后1-3个月停药，停药后至少每3个月检测肝脏生化指标和HBV DNA，如果发生肝炎活动者应立即启动抗病毒治疗。
然而，如果产妇年龄超过30岁，是否停药？因为根据22版指南，年龄超过30岁，HBV DNA阳性应该进行抗病毒治疗。针对这种情况，应该综合考虑产妇的家族史、生育计划以及治疗意愿等因素。对于没有肝癌家族史，有二胎生育计划的产妇，可以停药随访。相反，如果有肝癌家族史，没有二胎生育计划的产妇，应该继续抗病毒治疗。如果妊娠期服用抗病毒药物是出于治疗肝炎活动的目的，应遵循普通乙肝患者的治疗原则，需要长期治疗，不能停药。妊娠期未抗病毒治疗的母亲，产后的治疗管理原则可参考备孕期。
近年来，越来越多的学者关注慢性HBV感染女性产后抗病毒治疗的问题。有研究表明[5]，慢性HBV感染产妇，产后采用长效干扰素联合核苷（酸）类药物抗病毒治疗，可获得较高的HBsAg和（或）HBeAg清除率。这可能跟产妇经过妊娠期后的免疫状态有关。对于这一特殊群体的抗病毒治疗，值得开展更多的研究，为慢性HBV感染产妇的抗病毒治疗提供更多的依据。
参考文献：
1. Shan S, You H, Niu J, et al; CR-HepB study group. Baseline Characteristics and Treatment Patterns of the Patients Recruited to the China Registry of Hepatitis B. J Clin Transl Hepatol. 2019;7(4):322-328.
2. 黄东旭, 王潇滟, 王前,等. 2021-2023年中国孕产妇乙型肝炎病毒现症感染的流行病学分析. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(5): 449-452.
3. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12):1309-1331.
4. 中国肝炎防治基金会，中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021年）. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(4):313-318.
5. Han G, Zhou G, Chen C, et al. Efficacy of pegylated interferon alpha-2b therapy in nucleoside analogue-treated HBV postpartum women: an exploratory study. AASLD 2021.Abstracts(Poster 860).
