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高考注意事项
甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，包含多种不同的组织学类型，但均以分化型甲状腺癌为主。尽管有经验的外科医生能够凭直觉识别出晚期甲状腺癌，但时至今日各学会间尚未达成统一的临床定义。越来越多甲状腺癌致死原因分析发现，晚期甲状腺癌是排在第一位的，而进一步的分析又发现，其中的局部晚期甲状腺癌更是疾病特异性死因之首1。因此，研究或处理好这一部分病人的临床结局才是提高整体甲状腺癌生存率与生存质量的关键2。随精准医学时代的到来，甲状腺癌的诊治也进入到一个疾病全程与终生管理的共识之下；而局部晚期甲状腺癌的管理近年来不约而同地成了国内外学者高度关注的热区。在传统治疗方法基本“失效”，而临床表现高度个体化的局部晚期甲状腺癌面前，我们也需要更新或统一认识，比如随着靶向药物快速进展，如何根据肿瘤基因特征个体化选择辅助或新辅助靶向药物治疗方案等等。在此背景下，ESES召集14名内分泌或甲状腺外科专家、27名ESES成员成立专家组，就晚期甲状腺癌的定义、术前管理及治疗策略的相关问题投票，形成共识意见3。这一共识声明的发布充分说明了欧美学者对此问题的重视、态度与做法。
对此，本报特邀昆明医科大学第一附属医院程若川教授将对此共识进行专业解读，现与广大读者共享。
程若川 教授
昆明医科大学第一附属医院
教授、主任医师、博士研究生导师
云南省甲状腺外科临床研究中心主任
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会康复会学术指导委员会第一届副主任委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育外科学专家委员会委员
国际内分泌外科协会（IAES）委员
云南省医学会甲状腺外科学分会主任委员
云南省医师协会甲状腺医师分会主任委员
云南省抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
获云南省政府特殊津贴专家
获云南省万人计划-名医专项
厘清定义：晚期甲状腺癌的是与否
1. 局部晚期病变、区域性晚期病变、远处转移如何定义？
晚期甲状腺癌包括三种情况：局部晚期(Locally advanced)病变、区域性晚期(regional advanced)病变和远处转移，可单独存在或同时出现。根据第8版AJCC TNM分期，所有pT4期甲状腺癌均应考虑为局部晚期病变；部分专家提出皮下软组织侵犯、喉返神经侵犯也属于局部晚期病变，但未达成共识。甲状腺癌的区域性病变是指颈部淋巴结转移，PTC中发生率为30%-80%，MTC中发生率为34%-81%。颈部任何部位巨大(≥3 cm)转移淋巴结、腺外侵犯、纵隔淋巴结转移，均应考虑为区域性晚期病变；部分专家也提出侧颈区淋巴结转移也属于区域性晚期病变，但未达成共识。只要合并远处转移的甲状腺癌，即为晚期。
2. ATC、PDTC、术后复发灶是否属于晚期甲状腺癌？
甲状腺未分化癌(ATC)在所有甲状腺癌中仅占1%-2%，但在甲状腺癌导致的死亡中占比高达50%，其中位生存期仅4-5个月，1年生存率低于20%。所有ATC均是晚期甲状腺癌，即便尚未出现远处转移、直径<2cm的甲状腺内未分化癌也不例外。
低分化甲状腺癌(PDTC)恶性程度介于分化型甲状腺癌(DTC)与未分化癌之间，可以完全新发或由DTC进展而来4。专家组认为PDTC是否属于晚期甲状腺癌，仍有待商榷。高侵袭性病理亚型的PTC、有侵袭性组织学成分的肿瘤也不能直接被定义为晚期甲状腺癌。
复发和术后残余肿瘤是指经手术等治疗后，在随诊过程中发现的新病灶或残余肿瘤5。单纯出现复发或术后残余肿瘤，并不足以将甲状腺癌定义为晚期。
谋定后动：晚期甲状腺癌的术前评估
1. 影像学与内镜
晚期甲状腺癌咽部、食管侵犯率可达20%，喉部侵犯率可达12%6。颈部增强CT有助于区分咽喉气管浅表侵犯(Shin I–II分级)、深部侵犯(Shin III–IV分级)，准确性可达90%。MRI对气管侵犯诊断准确性相对较低，容易过高估计侵犯程度，但对食管侵犯的敏感性、特异性分别可达80%、94%。18F FDG PET对放射性碘不敏感的甲状腺癌有很高的诊断价值，ATC和PDTC葡萄糖代谢率高、碘摄取能力差特别适用，18F FDG PET还有助于发现复发和转移风险高的患者。
甲状腺手术前必须行喉镜检查，30%单侧喉神经侵犯是无症状的。喉气管镜有助于评估气管侵犯，但仍有10%Shin I–II分级的气管侵犯会被漏诊。支气管内超声(EBUS)对甲状腺癌气管侵犯诊断的敏感性、特异性分别为92%、83%，但价格昂贵。横断面影像疑诊食管腔内侵犯者应选择性应用食管镜。综上所述ESES共识建议：所有晚期甲状腺癌和疑似呼吸道、消化道受累的甲状腺癌患者，都必须行横断面成像、喉镜和消化内镜检查，以评估呼吸道和消化道的受累程度。晚期MTC术前并不一定要做全身F-DOPA 或68Ga标记的 DOTATATE PET-CT。
2. 生化检查
晚期MTC治疗前应检查降钙素、癌胚抗原(CEA)，不能只检查降钙素。一方面用于评估基线水平，另一方面也是评估肿瘤负荷和对新辅助治疗或根治方案疗效的重要因素。
3. 细针穿刺与分子学检测
甲状腺癌细胞学检查首选的方法是细针穿刺(FNA)，取样不足者可考虑粗针穿刺。晚期DTC和PDTC，以及ATC应检测BRAFV600E突变。BRAFV600E突变阴性者应采用下一代测序(NGS)或荧光杂交法检测体细胞突变(RET、NTRK1、NTRK3)和ALK融合基因。局部晚期MTC可考虑检测体细胞RET突变。专家组建议若当地医疗资源可及，晚期甲状腺癌应检测体细胞突变，最佳方法是复合NGS组套，并应根据个体化的肿瘤特征采用递进法检测基因突变。若当地没有基因检测，也不应该推迟手术。
综合管理：不同病理亚型晚期甲状腺癌的治疗策略
1. 一般治疗原则
完全清除原发肿瘤是甲状腺癌的首要治疗手段，即便存在远处转移也可改善患者预后。专家组建议：晚期甲状腺癌的手术应由手术量高的外科医生完成，并最好在三级医疗中心进行。
局部侵犯病灶的处理原则：呼吸道和消化道侵犯者需全层切除病灶以达到局部病灶控制，应基于患者特点、肿瘤特点、多学科(MDT)讨论意见、治疗意愿个体化制定切除和重建方案。尚未侵入管腔内部的食管侵犯，只需切除受累的肌层。如果对侧静脉通畅，单侧颈内静脉侵犯可以切除后不做重建；双侧颈内静脉侵犯，应由血管外科医生进行至少一侧颈内静脉重建。侧颈区淋巴结转移常规的清扫范围是IIa, III, IV和Vb区，一般也会常规解剖VI区、偶尔需解剖VII区。
辅助治疗原则：靶向药物的使用应经MDT讨论，多激酶抑制剂(MKIs)类药物已应用于DTC(仑伐替尼和索拉非尼是一线治疗，卡博替尼是二线治疗)、MTC(卡博替尼和凡德他尼)，存在BRAF、NTRK、RET突变可选择针对性靶向药物。预期进行R1或R2切除的情况下，应考虑大量使用钛夹勾画手术切除面，帮助定位潜在的外照射放疗(EBRT)靶区。
2. 晚期DTC、MTC、ATC治疗的异与同
2.1 手术治疗
根据欧洲外科手术数据库Eurocrine®统计：DTC病例中晚期占比13.7%，其中77.9%是pN1b、10.8%是远处转移。MTC病例里晚期占比29.2%，其中95.8%是pN1b、17.6%是远处转移。
2.2 新辅助治疗与全身性治疗
晚期甲状腺癌病理来源多样、预后差，手术是其首要治疗手段。但ESES共识也指出晚期甲状腺癌的最佳管理还应包括术前全面评估、新辅助治疗，术后辅助治疗、定期随访。为实现最佳管理，最好由内分泌科、内分泌或头颈外科、核医学科、肿瘤科、放疗科、病理科医生组成的MDT团队充分讨论，并在考虑患者偏好的前提下，制定个体化的治疗方案。
参考文献：
1. 程若川等.从国内外指南分析局部进展期甲状腺癌外科治疗策略[J].中国实用外科杂志,2023,43(08):854-860.
2. 苏艳军, 程若川等. 从指南到实践——解析局部晚期甲状腺癌的当下诊疗策略[J].中国临床新医学,2023,16(08):761-766.
3. Raffaelli M,et al.European Society of Endocrine Surgeons (ESES) consensus statement on advanced thyroid cancer: definitions and management.Br J Surg.2024 Aug 2;111(8):znae199.
4. Ibrahimpasic T, et al. Poorly Differentiated Carcinoma of the Thyroid Gland: Current Status and Future Prospects. Thyroid. 2019 Mar;29(3):311-321.
5. 中国临床肿瘤学会(CSCO).持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南(2018 V1).
6. Nixon IJ.et al. Management of Invasive Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid.2016 Sep;26(9):1156-66.
