编者按
慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目前主要包括核苷（酸）类似物（NA）的长期治疗和短期干扰素治疗。尽管这些方法在一定程度上控制了病毒复制，但仅有少数患者能够实现功能性治愈。目前，聚乙二醇干扰素α（PegIFN-α）因其不仅能直接抗病毒，还具有免疫调节作用，成为CHB治疗中的一个重要选项。然而，PegIFN-α在患者中的疗效差异显著，并非所有患者都能从这些治疗中获益，因此迫切需要找到能够预测其治疗效果的生物标志物。近日，意大利帕尔马大学Carolina Boni教授团队的一项发表在Gut杂志上的最新研究，揭示了乙肝核心相关抗原（HBcrAg）水平在预测CHB患者对PegIFN-α治疗应答中的潜在应用价值，为个性化治疗CHB患者提供了新的科学依据。
该项研究由意大利多中心合作完成，旨在评估PegIFN-α对NA抑制状态下的HBeAg阴性CHB患者的免疫调节作用，探索HBcrAg水平是否能作为预测HBeAg阴性CHB患者在NA抑制状态下接受PegIFN-α治疗反应的指标，以期为实现CHB的个性化治疗提供科学指导。
研究纳入来自意大利6家临床研究中心的53例长期接受NA治疗的HBeAg阴性CHB患者，其病毒载量均实现了完全抑制。这些患者被随机分配至实验组（接受48周PegIFN-α治疗）或对照组（继续接受NA治疗）。在治疗前、治疗期间及治疗后，研究团队检测了患者的血清乙肝表面抗原（HBsAg）和HBcrAg水平，以及外周血自然杀伤细胞（NK细胞）表型和功能、乙肝特异性T细胞反应等免疫学指标。
研究结果显示，PegIFN-α治疗显著降低了HBsAg水平，特别是在治疗结束后的24周（图1）。
图1.实验组和对照组在不同时间点的血清HBsAg水平的平均变化
根据HBsAg水平的下降程度，研究者将患者分为两组：HBsAg下降大于0.5 log10的患者（52%）和下降小于0.5 log10的患者（48%）。结果表明，基线HBcrAg水平较低的患者在治疗后表现出更高的HBsAg下降（图2）。
图2. 基线HBcrAg水平与HBsAg下降之间的相关性
进一步分析发现，HBsAg的下降与乙肝特异性T细胞反应的增强显著相关（图3）。具体来说，与基线相比，HBsAg下降大于0.5 log10的患者在治疗结束后的24周表现出更强的乙肝特异性CD4+和CD8+T细胞反应，包括更高水平的IFN-γ、TNF-α和IL-2细胞因子产生。多因素回归分析显示，IFN-γ产生的CD8+T细胞是与HBsAg下降相关性最强的免疫参数。
图3. 第24周时HBsAg较基线的下降水平与T细胞反应强度之间的相关性
基于这些发现，研究者认为基线HBcrAg水平低于3.05 logU/mL可以作为预测患者对PegIFN-α治疗反应良好的独立指标，准确率达84%（图4）。
图4. 基于HBsAg对数下降值的ROC分析，图示为点图、混淆矩阵和预测准确性
研究者说Carolina Boni教授：我们这项研究的临床意义主要在于以下几点：首先，它提供了强有力的证据，证明基线HBcrAg水平可以作为预测CHB患者对PegIFN-α治疗反应的重要生物标志物。其次，通过个性化治疗，即选择基线HBcrAg水平较低的患者接受PegIFN-α治疗，可以提高治疗的有效性和成功率，减少不必要的药物暴露和副作用。此外，这一发现为未来CHB的精准治疗提供了新思路和方向，有助于推动CHB治疗策略的进一步优化和进步。
尽管本研究揭示了HBcrAg水平在预测治疗反应中的潜力，然而这一发现仍需要在更大规模的患者群体中进行验证。未来，我们的研究团队还将进一步探索基于干扰素与其他新型抗病毒药物和免疫调节药物的联合应用，以期实现更高比例的功能性治愈。
原文链接：Vecchi A, Rossi M, Tiezzi C, et al. HBcrAg values may predict virological and immunological responses to PegIFN-αin NUC-suppressed HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut Published Online First: 20 July 2024. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332290
