2024年3月13日，恒瑞源正的研发团队在国际顶尖期刊Nature《自然》在线发表了题为“HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice”的研究论文。文中报告了该团队基于TCR逆向基因工程平台技术，成功地从一位早期多抗原自体免疫细胞治疗（MASCT）获益患者体内克隆到靶向HPV18 E7肿瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR），该患者表现出强烈的免疫反应和长期生存。

2011年，1例患者被诊断为人乳头瘤病毒(HPV)阳性转移性宫颈鳞状细胞癌。患者行根治性切除后辅助放化疗。然而，在最初诊断33个月后，在右侧骶髂关节发现转移。由于标准治疗失败，患者自2014年起多次接受MASCT治疗。在MASCT治疗后转移性骨肿瘤得到有效抑制，持续无肿瘤生存超过9年。

在MASCT治疗后，观察到针对多种HPV抗原的强烈且持续的T细胞应答。

由此可见，在MASCT治疗期间和之后观察到稳健和持续的免疫反应。这表明识别HPV18E7抗原的现有T细胞可能有助于晚期宫颈癌患者的长期生存。10F04 TCR-T 是一种非常有前途的针对 HPV18 E7 阳性癌症的疗法。

多抗原自体免疫细胞治疗（MASCT）是一种结合树突状细胞(DC)和自体T细胞的免疫治疗方法。其中，DC细胞来源于肿瘤患者外周血分离的单核细胞，在体外加载了15种肿瘤相关抗原后，将抗原表位肽通过MHC I/II类分子呈递到DC细胞表面。这些多抗原负载的DC细胞经皮下注射后，在患者淋巴组织中将抗原表位递呈给体内的CD8和CD4 T细胞，使其活化为具有抗肿瘤作用的效应T细胞，进而通过细胞毒作用清除肿瘤。

简单来说，DC细胞分为两波，一部分具有“教官”职责的DC细胞留学归来，将它们在外面所获得的癌症知识（负载多抗原）传授给家里的T细胞，使其记住癌细胞的特征从而更好地杀伤肿瘤。另一部分DC细胞和T细胞共同待在一起学习。耳濡目染下的T细胞也记住了癌细胞的特征，从而杀伤癌细胞。

免疫疗法利用患者的免疫系统来识别和攻击癌细胞，在过去几十年中已成为癌症治疗中一项快速发展的技术。目前全球已上市了十一种CAR-T疗法。虽然CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中取得了成功，但其疗效仍然有限，并且在实体瘤中可能存在重大风险。相比之下，T细胞受体（TCR）工程化的T细胞具有更广泛的靶抗原，被认为对实体瘤更有希望。

TCR-T细胞疗法通过筛选和鉴定能特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因工程改造来自患者外周血的T细胞，然后将改造后的T细胞回输至患者体内，使其能特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

首个靶向MAGE-A4治疗滑膜肉瘤的TCR-T细胞疗法（Afami-cel）在I/II期临床试验中显示出令人印象深刻的治疗效果，目前正在向FDA提交生物制品许可申请（BLA）。

1月31日，Adaptimmune Therapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受了其工程化T细胞受体（TCR）T细胞疗法afamitresgene autoleucel（Afami-cel）的生物制剂许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。该申请的目标日期为2024年8月4日。

在SPEARHEAD-1试验中，患者的总体客观缓解率（ORR）约为39%。该产品的中位反应持续时间（DOR）约为12个月，表明该药的持久性。中位总生存期（mOS）约为17个月，而既往接受过二线或更多线治疗的滑膜肉瘤患者的中位总生存期<12个月。此外，70%对Afami-cel有反应的晚期滑膜肉瘤患者中在治疗两年后仍然保持存活。

如果Afami-cel成功获批，那么将为该患群体提供具有更高生活质量的替代治疗。

2024年2月26日，TScan Therapeutics生物制药公司在美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)和国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)的移植和细胞治疗会议上，介绍了评估两款新的TCR-T疗法产品：TSC-100和TSC-101的Ⅰ期最新临床研究数据（NCT05473910），该试验旨在治疗急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)或急性淋巴细胞白血病(ALL) (NCT05473910)患者造血细胞移植(HCT)后的残留疾病和预防复发。

最新结果显示：所有8名接受TSC-100或TSC-101治疗的患者没有出现复发。其中4名患者已经接受了10个多月的研究。一名携带TP53基因突变的高风险MDS患者在接受TSC-101治疗后已经无复发超过1年。

这些结果非常的鼓舞，期待着后续的数据。

综上所述，T细胞受体（TCR）工程T细胞疗法是一种很有前途的实体瘤潜在治疗方法，临床试验已初步证明其疗效。期待TCR-T实现实体瘤治疗领域的真正突破，让实体瘤细胞疗法早日造福国人健康。

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参考资料

1. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice | Nature Communications

2. TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy - PMC (nih.gov)