肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。三分之二的晚期NSCLC患者存在驱动基因改变，包括KRAS、BRAF、EGFR、MET和ERBB2突变或ALK、ROS1、RET和NTRK基因组重排。
关于NTRK
神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）基因编码跨膜受体酪氨酸激酶家族在神经发育中起重要作用。最常见的致癌NTRK分子畸变是导致TRK信号转导组成型激活的基因融合。染色体内或染色体间基因重排导致NTRK基因的区域与融合伴侣基因的末端连接。NTRK融合最初见于结直肠癌和甲状腺状癌，现已在许多不同的肿瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、妇科肿瘤、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌和肉瘤癌。
针对这一靶点的靶向药物-恩曲替尼已经在国内病友们的期待中在获批上市，并成功的纳入了医保范围。
目前人们对于新药的需求是非常大的。而在抗癌的道路上，科学家们也从未停止过探索的脚步，近两年来肺癌新药的进展和获批增加了众多肺癌患者的生存希望。
2月15日，FDA宣布已接受新一代广谱抗癌药，NTRK抑制剂Repotrectinib(Augtyro，瑞普替尼)的补充新药申请，用于治疗患有NTRK阳性、局部晚期或转移性实体瘤的成人和12岁及以上儿童患者。并将目标日期（PDUFA）定为2024年6月15日。如果一切顺利，这款备受期待的重磅药物将在今年6月获批上市，造福众多癌友患者。
关于瑞普替尼
瑞普替尼（Repotrectinib）是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和其他癌症患者，是新一代的广谱抗癌药。
2023年5月，国家药品监督管理局药品审评中心已将瑞普替尼纳入优先审评，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
2023年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。这是FDA首次批准包括既往接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的ROS1阳性NSCLC患者以及未接受过TKI治疗的患者。
在TRIDENT-1 1/2期研究中，携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者入组。研究结果显示，接受瑞普替尼治疗的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初发和TKI预处理患者，包括ROS1耐药突变的患者，均获得了较高的缓解率和具有临床意义的疾病控制率（DOR）。在TKI初发患者中位随访18.1个月后，12个月里程碑缓解持续时间（DOR）为86.1%，总缓解率(ORR)为78.9%。既往接受1次ROS1 TKI治疗且未接受化疗的患者，在15.5个月的中位随访后，ORR为37.5%，6个月疾病控制率（DOR）为79.5%。在所有接受Repotrectinib治疗的患者中(n=71)，DOR中位数为13.3个月。56例患者获得完全缓解，中位治疗持续时间为15.5个月。
01典型案例
一名79岁女性患者于2020年7月确诊为NTRK3重排转移性非小细胞肺癌（NSCLC），在接受瑞普替尼治疗2个月后肿瘤消退32%，治疗6个月后肿瘤消退54%。截至2021年4月23日，患者继续接受治疗，缓解持续时间为3.7个月以上，治疗持续时间为7.2个月以上。
02典型案例
一名45岁的男性患者于2018年9月首次诊断为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2018年11月检测到NTRK3重排，于是接受了恩曲替尼治疗一年，并达到了部分缓解。2019年12月，患者开始接受瑞普替尼治疗，在治疗4个月后肿瘤消退50%，10个月后肿瘤消退65%。截至2021年4月23日，患者继续接受治疗，缓解持续时间为9.2个月以上，治疗持续时间为16.4个月以上。
同样针对NTRK这一靶点的新药研发也在持续进行中。
ICP-723
ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制剂产生耐药性的患者。
2022年的ASCO大会公布了这款国研药物的初步临床数据。试验结果显示，6例NTRK融合患者中，总客观缓解率（ORR，靶病灶缩小30%以上）为66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高达100%，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或显著缩小。
值得注意的是，试验中1名脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从10毫米缩小到3毫米。
该结果表明ICP-723在晚期实体瘤患者中安全且耐受性良好。
综上所述，瑞普替尼在对抗NTRK重排方面具有无穷的潜力，将成为NTRK患者的新希望。而ICP-723数据也十分的可喜，让我们共同期待ICP-723在未来能够带来更多的惊喜和突破。也希望能够有越来越多的肿瘤药物为患者带来更多治疗希望！
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参考资料
Molecular Characteristics of Repotrectinib That Enable Potent Inhibition of TRK Fusion Proteins and Resistant Mutations - PMC (nih.gov)
Safety, pharmacokinetics (PK), and clinical efficacy of ICP-723, a highly selective next-generation pan-TRK inhibitor, in patients with solid tumor. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
