自唐高宗李治在显庆元年（公元656年）开始饱受头痛之苦，其不适逐渐加剧，为武则天提供了介入政务的机会。据史书记载，高宗极为信任武则天的政治智慧，以至于大小政务皆托付给她处置。这不仅使武后如愿成为武天后，更让她由幕后走向台前，成功构建了“二圣临朝”的格局。然而，武后欲在宫廷争权斗争中取得更大进展时，李氏皇族成为她最大的障碍。

至上元二年（675年），高宗的第五子李弘与高宗、武后同赴合璧宫时突然病逝。众多历史学者多以武后毒杀为定论，甚至《资治通鉴》中也有相应记载。然亦有一派学者主张李弘死于疾病，其理据来自《旧唐书》中一篇高宗皇帝的悼念文，文中记载李弘“自琰圭在手，沉瘵婴身”，即指李弘患有某种“瘵”病。所谓“瘵”，即痨病，即肺结核，在青霉素问世之前，其治疗相当困难。亦有学者指出，由于肺结核患者在临终前会有大量咳血，与鸩死者相似，因而将其误判为“鸩杀”。

若论李弘之死尚属谜团，那么李贤的被废则彻底成为武则天的操控。太子之位一旦确定，李贤不仅善治国事，还以刑纲为本，审慎裁决，深得百姓心怀。尤其值得一提的是，他不惜聚集当时的学者，如太子左庶子张大安、洗马刘讷言、洛州司户格希玄、学士许叔牙等，合力注解范晔的《后汉书》。这可谓是一项重大贡献。

然而，李贤的不妥之处在于揭露了明崇俨的阴谋。明崇俨以其独特的技法而广受武则天喜爱。李贤深谙污秽之言对国家的危害，认识到这不仅会波及后宫，更将对整个国家产生不利影响。尽管之前他对母亲有过叛逆情绪，但此举无疑是要与武则天划清界限，站在李家立场上。至于明崇俨的死因，史书载为被强盗杀害，而武则天却将其归咎于李治，怀疑是李贤所为。

实际上，这标志着武则天开始玩弄权谋。她早已意识到李贤已然成为她的对手，因此迅速采取行动，意欲借机解决李贤，以防其有所作为。结果，李贤的太子地位被废，而后，武则天为防止李贤有所反抗，迫使其自尽，年仅三十二岁。武则天在显福门举哀，封李贤为雍王。

至永淳二年（683年）十二月，高宗李治辞世，遗诏太子李显即位，但军国大事有待决策者，皆由天后决定。四天后，李显登基，成为唐中宗，而武后被尊称为皇太后。

在光宅元年（684年）二月，中宗李显欲任命韦皇后的父亲韦玄贞为侍中，但宰相裴炎不同意，坚决反对。李显对此大感愤怒：“我既以天下与韦玄贞，何不能可!而又为侍中所邪！” 此事为武后提供借口，将“废皇帝为庐陵王，幽于别所，仍改赐名哲，己未，立豫王轮为皇帝，令居于别殿，大赦天下，改元文明，皇太后仍临朝称制。”

至垂拱二年（686年），武后进一步放开告密之门，规定任何人都可实施告密。同时，她先后任用索元礼、周兴、来俊臣、侯思止等一大批严刑峻法的官员，使得朝廷内外充满了极度的政治紧张气氛。

李姓诸王纷纷不愿被动等待死亡，至垂拱四年（688年）八月，博州刺史琅邪王李冲在博州起兵，豫州刺史越王李贞则在豫州发动起义。武后分遣丘神绩、魏崇裕对抗，琅邪王李冲在起义的第七日失败身亡；九月，越王李贞兵败自杀。武后图谋清除李氏诸王，令周兴等对他们进行审讯，逼使韩王李元嘉、鲁王李灵夔、黄国公李撰、东莞郡公李融、常乐公主等自尽，亲信们也纷纷被诛杀。唐宗室在这场浩劫中几近尽灭，少数幼童被流放南方。

此后，武承嗣为武后称帝，积极营造有利于武后的舆论。他力主“去除唐家后裔，诛杀不附者”，开始大规模屠戮李氏唐宗室。

李循琦，太祖李渊第二十二子滕王李元婴之子，在垂拱中，兄弟六人一并陷于诏狱；嗣蒋王李炜，太宗第七子蒋王李恽之子，历任沂州刺史，在垂拱中为则天所害；零陵王李俊，太宗第十四子曹王明长子，历任南州别驾，在垂拱中与其弟黎国公李杰一同遇害；嗣濮王李欣，唐太宗李世民第四子李泰的长子，被酷吏所陷害，贬为昭州刺史；嗣蜀王李璠，太宗第六子蜀王李愔之子，永昌年被配流归诚州而终；舒王元名，太宗第十八子，永昌年，与其子李亶被丘神绩所陷，最终被杀。

载初元年（690年），武承嗣指使酷吏周兴诬告中宗李显的第一子杞王李上金和第四子许王李素节密谋谋反。在押解途中，武承嗣派人绞杀李素节，而李上金自行了断，年仅十九岁。根据林语堂的统计，《武则天正传》中记录，武后一生中谋杀了共93人，其中包括她自己的23名亲属，以及唐宗室的34人。这段血腥的历史留下了“唐之宗室于是殆尽矣，其幼弱存者亦流岭南，又诛其亲党数百家”的记载。

在李唐宗室失去反抗能力后，武则天于690年自立为帝，宣告唐朝更名为周朝，都城设于洛阳，尊号“神都”，标志着武周的建立。

然而，武后的恐怖统治并未停止。至大足元年（701年），唐中宗李显的长子李重润陷入权谋，与其妹永泰郡主、妹婿魏王武延基等密谋，被武后亲自责打致死，时年仅19岁。