作者：肖云 汪洋 谭重庆 肖奎
第一作者单位：中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 中南大学呼吸疾病研究所 湖南省呼吸与危重症疾病临床医学研究中心 中南大学呼吸疾病诊疗中心
通信作者：肖奎，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 中南大学呼吸疾病研究所 湖南省呼吸与危重症疾病临床医学研究中心 中南大学呼吸疾病诊疗中心
引用本文: 肖云, 汪洋, 谭重庆, 等. 糖皮质激素对非小细胞肺癌患者接受免疫检查点抑制剂的疗效影响 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 676-681. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240113-00026.
摘要
肺癌目前是世界上及我国病死率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肺癌治疗中取得了较大的进展，ICI单独使用或联合化疗是NSCLC的一线治疗方式。肺癌患者由于疾病本身、肿瘤并发症或免疫不良相关事件（irAE）需要使用糖皮质激素（GC）。GC作为一种具有免疫调节作用的物质，是否会对NSCLC患者接受ICI的疗效产生影响目前尚存在争议。有研究认为使用GC不影响患者的生存时间，而部分研究观点相反。了解GC对于免疫治疗的影响将有助于管理肿瘤患者的并发症，治疗irAE等。本文就糖皮质激素对NSCLC患者接受ICI疗效的影响进行综述，为临床治疗提供参考。在国家癌症中心公布的2022年我国癌症发病率及病死率报告中，肺癌新发病例占全部恶性肿瘤的22.0%，死亡病例占全部恶性肿瘤的28.5%，肺癌成为我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤［1］，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%［2］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）极大地改变了非小细胞肺癌的治疗模式，在目前的研究中占据主导地位［3］。ICI获批用于驱动基因阴性的晚期NSCLC的一线治疗，可作为NSCLC治疗的单一疗法，也可联合化疗、抗血管生成药物或其他ICI［4, 5］，许多Ⅲ期临床试验研究结果表明ICI可以改善肺癌患者的无进展生存期（PFS）总生存期（OS）［6, 7］。ICI发挥作用的主要机制为激活T细胞，从而介导抗肿瘤反应，其中程序性细胞死亡蛋白（PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体（PD-L1）及细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）是最具代表性的免疫检查点通路［8, 9］。糖皮质激素（glucocorticoid，GC），因具有抗炎、抗过敏等作用已成为肿瘤患者的常见药物。GC常用于肿瘤化疗前预处理、并发症处理及治疗免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）［10］。然而GC相关的免疫抑制作用是否会抵消免疫治疗驱动的抗肿瘤免疫反应仍存在一定的争议［11］。本综述对既往的研究进行归纳整理，探讨GC对NSCLC接受ICI疗效的影响。一、GC对免疫治疗的影响
GC是一种脂溶分子，可跨过细胞膜与细胞内GC受体结合发挥基因组学效应，对免疫系统的多个环节均有免疫抑制作用。GC可调控淋巴细胞的基因表达，产生强烈的免疫级联反应，从而导致抗肿瘤反应激活受阻［12］。一方面，GC影响T细胞受体信号传导通路，降低血中T细胞数量和IL-2的分泌［13］，通过调节T细胞的活性及对肿瘤细胞的效应影响免疫治疗的疗效。GC可通过直接调节细胞受体信号转导抑制CD4+T细胞活化，还可通过调节树突状细胞功能，间接抑制CD4+T细胞活化，从而促进TH2细胞和调节性T细胞分化，其中TH2介导免疫抑制［14］。另一方面，GC通过调节转录因子及促凋亡蛋白等多种途径，诱导B细胞凋亡。也有研究表明GC影响外周免疫系统及肿瘤的炎性微环境，与更高的中性粒细胞绝对计数及中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）显著相关［15, 16］，当NLR≥5时是肿瘤患者生存率降低的独立危险因素［17］，因此GC可能通过影响外周免疫系统进一步影响ICI的疗效。也有研究发现GC可通过引起肠道菌群失调间接影响抗肿瘤免疫治疗的疗效［18］。二、GC对接受ICI治疗的NSCLC患者的疗效影响
1. GC用于ICI联合化疗前预处理的疗效影响：根据中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南［19］，对于中高度的呕吐风险人群，可使用包含地塞米松在内的联合止吐方案，低致呕吐风险人群可单一使用地塞米松。此外紫杉醇等化疗药物易出现超敏反应，地塞米松是预防紫杉醇发生超敏反应最常使用的药物［20］。当ICI与化疗联用时，因GC潜在的免疫抑制作用，地塞米松是否仍可作为预防性止呕药物仍存在争议。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南［21］及更新的2023年癌症支持疗法多国学会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共识建议［22］，地塞米松仍被批准用于化疗联合免疫治疗的预防性止呕。此外回顾性研究及大型临床试验均表明GC用于NSCLC患者ICI联合化疗前预处理不影响患者的肿瘤治疗效果［23, 24, 25］。一项回顾性研究纳入316例晚期肺癌患者［23］，患者在进行化疗或免疫治疗前接受GC的预处理。经混杂因素调整，研究结果表明ICI治疗前使用GC不影响患者的PFS及OS。这表明在有指征使用激素时，ICI联合GC不会影响肿瘤疗效。Yu 等［24］进行了一项多中心的真实世界研究，研究纳入了254例初治接受PD（L）1抑制剂联合铂类化疗的晚期非鳞状NSCLC患者，以评估不同剂量地塞米松与肿瘤治疗效果的相关性。根据每周期预防性使用地塞米松的平均剂量将患者分为3组，高剂量组（≥24 mg，n=143）、中剂量组（12~24 mg，n=70）和低剂量组（<12 mg，n=41）。经多变量分析，调整年龄、性别、体力状态、吸烟史、PD-L1表达水平及远处转移史后，接受不同剂量地塞米松治疗的NSCCL患者之间的PFS、客观缓解率（ORR）和 疾病控制率（DCR）均无差异。该研究结果表明预防性使用地塞米松不会影响患者的预后及疗效，建议在ICI联合化疗治疗前常规使用地塞米松预防不良反应。在KEYNOTE-407 研究中［25］，帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇和卡铂对鳞状NSCLC患者显示出相似的生存结果，但与白蛋白紫杉醇组相比，紫杉醇组的患者通常需要更高剂量的地塞米松以预防过敏，从侧面验证了在ICI联合化疗中使用GC进行预处理对生存结果无明显影响。此外一些前瞻性研究［26］表明在化疗联合ICI治疗前尽管使用了GC，但其PFS及OS均优于单纯化疗组，也验证了使用GC进行化疗前预处理不会影响ICI的疗效。以上研究结果表明ICI联合化疗前使用GC进行预处理不影响患者的PFS及OS，可能与化疗前使用GC时间短及剂量低有关。化疗联合ICI可能存在协同效应，抵消了GC的作用［27］。在临床工作中可根据肿瘤患者的治疗方案，评估呕吐及致敏风险，按照相关指南及专家共识选择合适的止呕及抗过敏药物。2.持续GC用药对ICI的疗效影响：GC可用于缓解呼吸困难、疲劳、癌性疼痛与脑水肿等肿瘤并发症［28］及治疗irAE等［29］，上述情况均需要持续性的使用GC。以治疗脑水肿为例，相关指南［30］指出若产生了由脑水肿所致的轻度症状，推荐使用地塞米松起始剂量为4~8 mg/d；中重度患者使用地塞米松为16 mg/d，并在2周内逐渐减量。治疗癌性疼痛的一线用药为阿片类药物，对于肿瘤压迫或骨转移所致的疼痛可联合地塞米松辅助镇痛处理［31］。免疫联合化疗前因GC使用时间短，治疗剂量小，尚未对免疫治疗产生不良影响，但持续使用GC是否会影响肿瘤治疗疗效目前观点不一。部分研究认为早期持续的GC用药显著降低了ICI的疗效。Arbour等［32］进行了一项真实世界的研究，该研究主要探讨基线GC对ICI的影响，640例患者中有90例在接受ICI治疗前使用过GC，研究结果表明接受>10 mg泼尼松或等效剂量治疗的患者的ORR、PFS及OS均较接受<10 mg泼尼松的要差。该研究还进行了多变量分析，调整吸烟史、体能状态和脑转移史后，基线GC仍然与PFS缩短显著相关。除了在GC的剂量上进行比较，该研究还在GC使用时间上进行了不同的对比，在不同时期使用GC三个亚组中：未在使用ICI治疗30 d内使用GC的疗效最好；ICI之后的1~30 d的疗效中等；和ICI同一天使用的，并且GC剂量10 mg以上的疗效最差。该研究最终表明每天使用大于基线治疗（10 mg）剂量的泼尼松将影响ICI的疗效，基线GC剂量越高，PD-（L）1疗效越低。Petrelli 等［33］的文献荟萃分析也证明了因任何原因服用GC的患者死亡和疾病进展的风险增加。考虑激素相关的免疫抑制存在遗留效应，与停药或减量前数周的累积剂量有关［34］。Nelli等［35］研究不同累积剂量和摄入方式的GC对接受ICI的晚期NSCLC患者的影响。研究表明高剂量摄入和连续使用GC在多变量分析中与临床获益无关，这表明在免疫治疗前使用GC，摄入方式及不同剂量都可能影响生存获益。因此强调在ICI 治疗的早期阶段仔细评估并尽可能避免使用GC的重要性。上述的研究认为早期持续使用GC对ICI疗效存在负面影响，但部分研究认为GC对ICI的疗效影响与用药适应证有关。GC用于肿瘤的并发症影响预后，而在治疗irAE及自身免疫性疾病时，持续的GC用药并不影响患者的疗效获益［36, 37］。一项Meta分析［38］共纳入了25项研究，研究对象为接受ICI治疗的NSCLC患者。使用≥10 mg/d泼尼松来缓解包括脑水肿在内的癌症相关症状，非癌症相关症状和irAE的治疗。使用GC治疗癌症相关适应证可能是接受ICI治疗的NSCLC患者预后不良的危险因素，而治疗非癌症相关症状和irAE则相对安全。Skribek等［39］对接受ICI治疗的晚期NSCCL患者进行了回顾性研究。根据GC不同的给药原因分为3个亚组：（1）支持性治疗，但不是癌症的姑息治疗；（2）缓解癌症相关症状；（3）治疗irAE。此外根据GC用药的不同时间，患者被分为两组，在ICI开始前2周内至ICI开始后2 d内接受GC以及在治疗过程中较晚接受GC治疗。结果显示GC用于治疗irAE并不影响OS，只有用于缓解癌症相关症状的GC给药才是OS 的独立危险因素；GC的给药时间不影响OS。综上，GC用于治疗肿瘤的并发症（如脑转移、疲劳、癌性疼痛）时可能影响预后，但在治疗irAE、自身免疫性疾病及肿瘤的合并症的进展时，持续的GC用药不影响患者的疗效获益，GC在治疗肿瘤并发症时的不良影响考虑与激素抗肿瘤免疫作用相关。在临床工作中，我们可尽量避免使用GC处理肿瘤相关并发症，如出现脑转移所致脑水肿时，可使用甘露醇、甘油果糖及利尿剂进行脱水治疗，但上述药物治疗脑水肿疗效有限，易反复发作。对于顽固性脑水肿及放疗的患者可使用贝伐珠单抗，其在减轻瘤周水肿的同时，还可缩小肿瘤，减轻恶心呕吐及疼痛等不良反应。其作用机制为减少肿瘤新生血管形成，降低血管通透性［40］。癌性疼痛可依据疼痛三阶梯给药原则，轻度疼痛口服对乙酰氨基酚或非甾体药物；轻中度疼痛给予曲马多及可待因；中重度疼痛给予强效类阿片药物（吗啡、羟考酮及芬太尼等）［41］。针对辅助镇痛药物的选择，骨转移所致癌性疼痛给予用双膦酸药物；癌性内脏疼痛可给予抗胆碱能药物、奥曲肽及质子泵抑制剂等；神经性头痛给予加巴喷丁及普瑞巴林等［42］，尽量避免联合GC治疗。3.GC用于治疗irAE的疗效影响：irAE是ICI治疗过程中的不良反应，包括肺炎、心肌炎、甲状腺炎、皮肤毒性、肾炎和肝炎，其中最常见irAE为皮肤毒性，最致命的irAE为免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）和心肌炎［43, 44］。irAE发生机制目前认为与免疫系统过度激活有关，产生了脱靶毒性，从而对全身多系统产生毒性作用［45］。irAE可根据不良事件评价标准（CTCAE 5.0）进行分级，并根据不同分级制定治疗方案。以治疗CIP为例，相关指南［46, 47, 48］推荐发生1级毒性可继续免疫治疗，进行严密监测，通常不建议使用GC；在发生2级毒性时，可以给予初始剂量泼尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，在4~6周内减量；在发生3~4级毒性时，需要永久停止使用ICI，并使用大剂量激素（泼尼松1~2 mg·kg-1·d-1），激素应至少维持6~8周，并逐渐减量；若在使用GC 72 h后症状无改善，考虑加用二线药物治疗（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗或免疫球蛋白等）。不同类型的ICI发生irAE的概率不同，CTLA-4单抗发生irAE的概率高于PD-（L）1单抗，二者联合使用进一步增加了不良事件发生的概率［49］，但大多为轻度（1~2级）的irAE，较少发生中-重度（3~4级）的irAE［50］。GC是目前针对中-重度irAE的最主要治疗药物。研究表明，治疗剂量组的GC用于irAE管理对于抗肿瘤疗效并无明显的负面影响［51］。Paderi等［52］进行了一项真实世界的研究，研究结果发现早期使用GC治疗（免疫治疗开始的前30 d内）与PFS无关（P=0.077）。免疫治疗开始30 d后接受GC治疗的患者的PFS 显著延长（P=0.017）。多变量分析表明，30 d后使用GC治疗是PFS延长的独立预后因素，早期使用GC给药治疗irAE不会对 NSCLC的临床结果产生不利影响。Tarhini等［53］研究未发现GC联合 ICI的使用与无复发生存时间（RFS）及OS 之间存在显著关联。但有研究持相反观点，认为GC治疗irAE存在负面影响。Faje等［54］研究发现接受GC治疗的ICI患者的反应率较低，使用不同剂量的激素治疗相同irAE，结果接受较高剂量GC的患者生存率降低。这是一项证明高剂量GC对 irAE 有潜在负面影响的研究。基于目前的研究，治疗剂量的GC治疗irAE时，对ICI的疗效无明显的负面影响。发生irAE时，机体可能处于一种免疫过度激活的状态，而GC的免疫调节作用可以平衡机体免疫系统的过度激活［55］。此外irAE一般出现在肿瘤治疗的后期，此时GC对肿瘤治疗的影响较少，也可以解释使用GC治疗irAE对PFS及OS无明显影响。有研究表明发生irAE与更好的抗肿瘤获益有关［56］，预示着GC对irAE的负面影响有可能随着irAE的获益被“掩盖”。三、小结
接受ICI治疗的NSCLL患者使用GC是否会对抗肿瘤疗效造成不利影响，目前尚存在一定争议。总体而言，GC与接受ICI治疗的NSCLL患者的不良预后相关，其主要影响因素包括GC使用阶段，剂量及用药适应证。ICI治疗早期，GC用于处理如癌性疼痛、脑转移等肿瘤相关症状时可能会降低ICI疗效（PFS及OS），基线GC用量越高，疗效越低。治疗剂量的GC用于免疫联合化疗前预处理及治疗irAE及并无明显的负面影响，但高剂量的GC可产生负面影响，因此在治疗irAE时，需要慎重使用高剂量的GC。使用GC用于化疗前预处理及治疗irAE总体较为安全，处理癌症相关的并发症则需要谨慎使用。四、展望
目前GC对于NSCLL的疗效影响尚存在争议，GC在使用阶段，剂量及用药适应证方面均可能对免疫治疗的疗效造成影响。目前的研究还存在亟须解决的问题，如当前的研究主要围绕接受PD-（L）1治疗的晚期NSCLC的患者，且多为单中心的回顾性研究，缺乏前瞻性的大型临床试验研究，以及是否存在明确的GC治疗剂量及安全范围。未来期待更多关于不同的类型及剂量的GC针对不同肺癌分期、病理类型及患病年龄人群的疗效研究，确定各种激素治疗的安全范围，制定更加个体化的治疗方案。参考文献（略）
