编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）作为最常见的慢性肝病，影响全球约30%的人口，可致肝硬化和肝癌等严重后果。尽管仅少数患者病情会恶化，但MASLD常伴随多种肝脏及肝外疾病，增加死亡风险。因此，识别并控制危险因素对预防严重的MASLD并延缓其疾病进展至关重要。近日，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授与安徽医科大学公共卫生学院倪婧副教授团队联合开展一项研究，旨在阐明睡眠参数和肾功能对新发重症MASLD风险的影响。文章近日发表于Diabetes，Obesity and Metabolism杂志，范建高教授和倪婧副教授为该文的共同通讯作者，田甜硕士和曾静博士为共同第一作者。
研究背景近年来，学界对睡眠、肾功能与MASLD之间内在联系的兴趣日益浓厚。既往流行病学研究表明，异常睡眠时长、频繁失眠和打鼾与MASLD风险增加有关。然而，大多数观察性研究倾向于评估单一的睡眠因素，很少有研究评估多种不健康睡眠行为对重症MASLD的协同作用。此外，由于样本量和数据收集策略的差异，这些关联的影响大小仍然不确定。因此，有必要综合睡眠行为信息，并基于更大样本量和更广泛的数据收集进行前瞻性队列研究。
值得注意的是，肝脏和肾功能之间存在双向相关性。急性或慢性肝病直接影响急性或慢性肾功能不全的发生，最典型的例子是MASLD伴慢性肾病（CKD）和肝功能障碍伴急性肾损伤。既往流行病学研究表明，MASLD患者肾功能受损风险增加。然而，尚不清楚肾功能受损是否会增加新发重症MASLD的风险，以及睡眠、肾功能和新发重症MASLD发病率之间有无内在联系。
为填补这些空白，研究者利用大规模前瞻性队列和发布的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，进行了一项全面的流行病学研究，调查了睡眠参数和肾功能指标对新发重症MASLD发展的综合影响。通过孟德尔随机化（MR）和中介分析，旨在揭示肾功能受损在睡眠与重症MASLD风险之间潜在的因果关系和中介作用。
研究方法本研究主要分析了一个纳入305257例受试者的队列，采用多因素Cox模型计算风险比和95%置信区间，进行传统的中介分析和两步孟德尔随机化分析，以评估睡眠与新发重症MASLD之间肾功能指标的关联和中介作用。
研究结果（1）受试者的基线特征
研究队列共纳入305257例受试者（平均年龄56.46岁，55.64%为女性，95.04%为白人），且基线时无肝病史。中位随访12.1年后，2303例受试者被诊断为新发重症MASLD。与未发生新发重症MASLD的受试者相比，新发重症MASLD患者的腰臀比更高、汤森剥夺指数评分更低、身体活动水平更低、吸烟可能性更大，且糖尿病和高血压的患病率更高。rs18030963G、rs8192440A、rs934945T和rs1801260G的次要等位基因频率分别为27.41%、36.68%、19.88%和26.59%。不同睡眠时长组之间的昼夜节律相关基因型分布存在显著差异。
（2）睡眠参数与新发重症MASLD的关联
在完全调整的模型2中，睡眠不足、频繁失眠、打鼾和日间嗜睡与新发重症MASLD的风险增加19%至37%有关（表1）。将五种睡眠行为综合为一个不良睡眠评分后，观察到不良睡眠评分与新发重症MASLD风险之间存在剂量-反应关系（P趋势＜0.001）。与最低不良睡眠评分组的受试者相比，最高不良睡眠评分组的个体新发重症MASLD的风险增加（HR 1.72，95%CI：1.34~2.19）。
表1. 睡眠参数与新发重症MASLD风险的关联（源自文献）
（3）肾功能指标与新发重症MASLD的关联
在多因素调整分析中，血清胱抑素C和尿酸与新发重症MASLD的风险呈正相关（所有P＜0.001）（表2）。肾功能生物标志物评分（RFS）与新发重症MASLD之间存在显著的剂量-反应关系（HR 1.32，95%CI：1.27~1.36）。与RFS最低五分位数的受试者相比，RFS最高五分位数的受试者新发重症MASLD的风险高出3.19倍（图1A）。同样，较低的eGFR与新发重症MASLD的风险较高相关（所有P趋势＜0.010）。值得注意的是，在3类eGFR中，eGFRcys表现出最强的关联性。与eGFRcys最高组的个体相比，eGFRcys最低组的个体新发重症MASLD的风险高出2.08倍（图1B）。
表2.肾功能指标与新发重症MASLD风险的关联（源自文献）
图1. 根据RFS和eGFRcys，新发MASLD的累积发病率（源自文献）
（4）睡眠参数与肾功能指标对新发重症MASLD的联合效应
与具有健康睡眠模式和最低RFS的受试者相比，具有不良睡眠模式和最高RFS的受试者新发重症MASLD的风险增加了5.45倍（表3）。同样，与具有健康睡眠模式和最高eGFRcys的受试者相比，具有不良睡眠模式和最低eGFRcys的受试者新发重症MASLD的风险显著增加（HR 4.32，95%CI：2.84~6.58）。
表3.睡眠模式和RFS与新发重症MASLD的联合关联（源自文献）
（5）睡眠参数与肾功能指标与次要结果的关联
在随访期间，共发生了981例重症肝病事件。与睡眠评分最差组相比，睡眠评分最低组的受试者新发重症肝病的风险增加了1.86倍（HR 1.86，95%CI：1.30~2.66）。RFS与新发重症肝病之间存在显著的剂量-反应关系（P趋势＜0.010）。与RFS最低五分位数的受试者相比，RFS最高五分位数的受试者新发重症肝病的风险增加了2.43倍（HR 2.43，95%CI：1.91~3.09）。同样，较低的eGFR与新发重症肝病的风险呈正相关（所有P趋势＜0.010）。
此外，联合分析显示，与具有健康睡眠模式和最佳RFS的受试者相比，具有不良睡眠模式和最差肾功能（最高RFS或最低eGFRcys）的受试者新发重症肝病的风险显著增加（所有P趋势＜0.001）。
不良肾功能在不健康睡眠与新发重症肝病风险之间也起到了中介作用。较差的睡眠评分可能通过影响肾功能使重症肝病的风险增加7.98%~12.00%。
（6）中介分析和敏感性分析
具有不良睡眠模式的参与者在基线时的eGFR相对较低。中介分析表明，睡眠对新发重症MASLD发病率的影响部分是通过肾功能指标介导的。RFS和eGFRcys可以解释睡眠与新发重症MASLD风险之间4.27%至10.08%的相关性（图2）。在一系列敏感性分析后发现，在排除随访时间少于2年的参与者、填补缺失的协变量信息、构建加权睡眠评分以及将BMI作为补充协变量的情况下，睡眠参数、肾功能指标与新发重症MASLD风险之间的关联仍然相似。
图2. 不良睡眠评分与肾功能指标（RFS和eGFRcys）对新发重症MASLD风险之间的中介分析（源自文献）
（7）MR分析
MR分析表明，基因预测的失眠症与重症MASLD（IVW：OR 1.23，95%CI：1.11~1.35）和CKD（IVW：OR 1.05，95%CI：1.01~1.08）的风险增加有关。MR中介分析表明，CKD介导了失眠对重症MASLD风险的影响。MR-Egger截距测试表明，不存在水平多效性。在逐一排除工具变量（IV）的留一法分析中，结果依然稳健。
研究结论该研究表明，睡眠参数和肾功能指标与新发重症MASLD的风险独立且联合相关。肾功能指标部分介导了睡眠与新发重症MASLD发展之间的联系。这些发现不仅表明针对改善睡眠和肾功能的干预措施可以减少MASLD的发病和进展，还强调了肝-肾轴的双向交流。研究者表示，睡眠和肾功能对MASLD影响的潜在机制有待进一步研究。
参考文献：Tian T, Zeng J, Li Y-C, et al. Joint effects of sleep disturbance and renal function impairment on incident new-onset severe metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Diabetes Obes Metab. 2024;1‐10. doi:10.1111/dom.15841
