本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(5) : 568-572. 本文作者：贾笑颜 王丽敏 袁慧娟 肥胖是一项全球范围内的公共卫生问题，近年来，我国各年龄段城乡超重/肥胖患者的患病率逐年上升，体重指数从2004年的22.7 kg/m2上升到2018年的24.4 kg/m2，肥胖率从3.1%上升到8.1%。抑郁症是一种与环境、遗传和心理因素有关的精神障碍，同时是世界范围内导致残疾的主要原因，抑郁症患者可能有自杀倾向，这也是15~29岁人群的第二大死亡原因。肥胖和抑郁之间存在双向的联系，流行病学数据表明，肥胖患者患情绪障碍的风险增加。一项纳入204 507名参与者的荟萃分析显示，在健康人群中，肥胖和抑郁之间有着非常显著的正向关联，成人中肥胖个体患抑郁症的概率比正常个体高32%，在青少年儿童中，肥胖患者患抑郁症的可能性是正常人的1.34倍，而且在非西方人群中肥胖和抑郁之间的关联更大；同时，抑郁症患者的肥胖风险增加37%，而肥胖者的抑郁风险增加了18%。一些临床前动物研究的结果已经表明，肠道菌群能够介导肥胖引起抑郁症的发生发展。有研究表明，高脂饮食喂养诱导的肥胖小鼠表现出焦虑抑郁样行为，并且伴随着小鼠的肠道微生物发生改变，使用抗生素耗竭小鼠的肠道微生物后，小鼠的焦虑抑郁样行为逆转。肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）基因是一种肥胖易感基因，相比于正常基因型小鼠，FTO缺失小鼠体重下降，同时这种基因缺失的小鼠抵抗慢性压力刺激诱导的焦虑抑郁样行为的能力上升，而给予经过抵抗慢性压力刺激处理的正常基因型小鼠和FTO缺失小鼠相同的抗生素处理，两组小鼠之间的焦虑抑郁行为差异缩小。这些临床前研究直接证明了肥胖-肠道菌群-抑郁之间的联系，但其机制尚未明确，本文就肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生的研究进展进行综述。 一、肥胖和肠道微生物群 早有研究表明，肠道菌群参与代谢性疾病的发生发展，尤其是肥胖和糖尿病。肥胖相关的微生物区系改变了宿主的能量获取、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、炎症和脂肪沉积。此外，肠道微生物群可以调节新陈代谢、肥胖、动态平衡和能量平衡，以及中枢食欲和食物奖励信号，这些共同在肥胖中起着至关重要的作用。粪菌移植、肠道菌群代谢产物、益生菌、益生元等能够改变肥胖小鼠的代谢表型。肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物通过控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，调节能量消耗和胰岛素敏感性。肥胖小鼠表现出热痛敏感，将瘦小鼠的粪便移植给肥胖小鼠，在调节肠道菌群的同时能够改善受体小鼠疼痛的症状。这些研究表明，肠道微生物在肥胖的发生发展中起到重要作用。 二、肠道微生物群和焦虑抑郁 微生物-肠-脑轴可能存在于多种疾病中，包括帕金森病、孤独症、阿尔茨海默病、焦虑抑郁等多个领域。最根本的原因是肠道微生物群在神经系统的发育中起到重要作用，有研究证明，人类婴儿时期的肠道微生物群可能影响神经系统的发育。同时无菌小鼠模型表明，肠道微生物群会影响神经递质、突触和神经营养信号系统以及神经发生，无菌培养会导致永久性的神经系统发育缺陷。重度抑郁症患者的肠道菌群发生明显的改变，将重度抑郁症患者的肠道菌群移植到抗生素处理的小鼠体内，受体小鼠表现出抑郁的表型，并且伴随着海马神经受损和色氨酸代谢紊乱。而且，重度抑郁症患者肠道中产γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）相关的粪便拟杆菌与大脑功能呈现明显的相关性。这些研究还证明了肠道菌群与抑郁症之间的因果关系。 三、肥胖、焦虑抑郁与肠道微生物群 肥胖和抑郁具有共同的生物学机制，涉及遗传学、下丘脑-肾上腺-皮质醇轴、免疫炎症激活及能量代谢的调节因子、神经递质等方面，这些生物学途径可能以两种不相互排斥的方式发挥作用，作为共同的潜在机制影响抑郁症和肥胖症的易感性。同时，肠道微生物群在其中也起到重要作用，研究表明，高脂饮食诱导的肥胖合并焦虑抑郁小鼠的肠道微生物群的β多样性与健康小鼠存在显著差异，肥胖引起的特定肠道微生物群的变化与大脑额叶皮层及海马体的体积明显相关，而大脑额叶皮层是感知/奖赏中枢，很大程度上参与了大脑情绪的调节。而且，肥胖患者认知及记忆力下降，把肥胖患者的肠道菌群移植给抗生素耗竭小鼠，通过菌群传递，小鼠表现出逆向学习能力的下降。一项临床研究表明，为期8周的以肠道菌群组成改变为重点的营养教育可以同时改善肥胖患者的肥胖相关指标和抑郁症状评分，更进一步研究表明，母体肥胖引起的肠道菌群的变化能够影响子代的认知和社会行为缺陷，而高纤维饮食可以通过改善肠道菌群及代谢恢复子代小鼠的行为异常。这些研究充分说明，肥胖引起的肠道微生物群的变化可以改变中枢神经系统功能和大脑结构，引起行为异常及情绪障碍。 四、肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生发展的相关机制 1.促进神经炎症：肥胖是一种慢性轻度炎症状态，也能引起神经炎症。在一项临床研究中，大脑功能成像显示肥胖患者皮层下细胞密度增加，这与神经炎症条件下激活的小胶质细胞相关。小胶质细胞被认为是中枢神经系统的“巨噬细胞”，在免疫反应中发挥作用。有研究表明，高脂饮食诱导下丘脑小胶质细胞线粒体中解偶联蛋白-2（uncoupling protein 2，UCP2）介导的形态和功能变化。这些UCP2驱动的变化有助于小胶质细胞激活和神经炎症，最终影响对肥胖的易感性，去除小胶质细胞UCP2后可以抑制小胶质细胞活化，从而防止高脂饮食引起的肥胖。同样，小胶质细胞诱导的神经炎症的激活在抑郁症的病理生理学中起着至关重要的作用，抑制小胶质细胞的激活同样能够缓解抑郁症状。粪菌移植能够通过抑制小胶质细胞的激活改善大鼠的抑郁表型，而且在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，小胶质细胞的反应性激活与小鼠的社交障碍和焦虑样行为明显相关，补充益生菌或肠道共生丁酸盐可以通过调节小胶质稳态明显缓解肥胖引起的小鼠的行为异常。这些研究表明，肥胖引起的肠道菌群的变化能够通过激活小胶质细胞，引起神经炎症，从而导致抑郁症的发生。 2.色氨酸代谢：色氨酸是一种必需氨基酸，也是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、犬尿氨酸（kynurenine，KYN）和吲哚的前体。在一项针对健康参与者的静息状态功能磁共振成像研究中，由肠道微生物群产生的色氨酸衍生的惰性物质被证明通过作用于大脑奖赏网络中关键区域的网络指标来影响享乐性食物的摄入量，从而引起代谢性疾病的发生。这证明了色氨酸代谢与肥胖和大脑功能和信号传导的关系。在另一项大型队列研究中，肥胖患者粪便中的普氏菌/拟杆菌比率增高而色氨酸减少，通过关联肥胖患者的大脑功能磁共振，发现普氏菌/拟杆菌比率、粪便色氨酸及大脑奖赏中心（伏状核）功能两两之间都存在明显相关性。5-HT是一种能够调节情绪的神经递质，在精神系统疾病中应用广泛。5-HT参与抑郁情绪的调节离不开5-HT受体的作用，研究表明，在肥胖患者中，5-HT转运体基因（serotonin transporter gene-linked polymorphism，5-HTTLPR）的S等位基因与抑郁气质的发展相关，而L等位基因与肥胖和抑郁症的患病率增加相关。临床中改变神经递质5-HT水平的药物广泛应用于神经和精神系统疾病，而且5-HT通过抑制食欲治疗肥胖的最常见位点是5-HT（2C）受体，5-HT（2C）受体变异携带者不仅更容易肥胖，而且更容易出现焦虑抑郁等行为异常，这一点在人和小鼠中同样存在。在另一项临床研究中表示，在肠道菌群的参与下，肥胖患者的色氨酸代谢受到影响，肥胖患者血浆KYN/色氨酸比率增加，即色氨酸向KYN转化增加，而KYN可以穿过血脑屏障并通过诱导神经炎症和神经变性对大脑健康产生负面影响。而在色氨酸代谢的另一条途径——5-HT途径中，5-HT循环水平显著降低，而5-HT的下游产物5-羟吲哚乙酸水平升高。肠道微生物参与调节了这一过程。Tian等的研究表明，益生菌CCFM1025通过降低5-HT向5-羟吲哚乙酸的转化，提高循环中5-HT的含量来改善重度抑郁症。由此可见，肥胖引起的肠道菌群失调可以通过调节色氨酸代谢参与抑郁症的发生。 3.调节GABA代谢：GABA是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质，能够调理睡眠、缓解焦虑情绪。同时，GABA还与食欲和体重关联。有研究证实，从刺鼠相关蛋白（agouti-related protein，AgRP）神经元共同释放的GABA通过整合各种营养、激素和神经元信号来促进摄食和体重增加。通过刺激小鼠无定带GABA神经元可以在2~3 s内诱发小鼠暴饮暴食，间歇刺激可以在短时间内导致小鼠肥胖。诱导AgRP神经元中GABA的生物合成失活后，小鼠出现短暂但显著的体重改变；且出现焦虑抑郁样行为。已有学者通过粪菌移植证实了肠道菌群可以通过调节神经递质GABA的表达导致抑郁的发生。同时，高脂饮食诱导的肥胖大鼠的前额皮质中的GABA水平降低约40%，这与小鼠粪便中拟杆菌水平降低和抑郁样行为有关，拟杆菌属能够产生大量的GABA，重度抑郁症患者粪便中拟杆菌的相对丰度与抑郁症相关的大脑特征呈现负相关。而且，补充能够产生GABA的益生菌能够减少肥胖小鼠的肠系膜脂肪组织，改善肥胖小鼠的代谢表型，并能同时缓解小鼠的抑郁样行为。这些证据表明，肥胖引起的肠道菌群的失调能够影响GABA的合成，并进一步影响大脑功能，导致抑郁情绪的发生，补充产GABA的益生菌能够同时改善肥胖和抑郁情绪。 4.调节大脑胰岛素敏感性：IR是一种生理状态，其特征是外周受体对胰岛素的反应减弱，肥胖往往伴有IR，同时IR也是重度抑郁症的一个重要的危险因素，与抑郁症的严重程度密切相关。一项动物研究发现，高脂饮食诱导的肥胖小鼠抑郁表型的出现与大脑中的胰岛素敏感性下降有关，他们进一步研究发现，这些小鼠大脑发生IR的区域涉及伏状核——大脑奖励中枢的核心之一，而抗生素诱导的肠道微生物群变化可以改善大脑IR及抑郁行为，并且这些反应通过粪便移植转移到无菌小鼠身上。同样有研究表明，益生菌Lactobacillus reuteri能够改善肠道菌群、IR，改善肥胖和抑郁共病小鼠的抑郁样行为和肥胖症相关指标。这些研究表明，肥胖IR会改变控制情绪的大脑网络，通过益生菌、伪无菌小鼠等方式改变肠道菌群，能够改善大脑胰岛素反应性，对抗肥胖小鼠抑郁表型的出现。 5.调节内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ESC）：ESC负责调控人体的免疫反应、新陈代谢、记忆力、睡眠、食欲等。有研究表明，超重/肥胖患者体内的ESC改变，地中海饮食可以通过肠道微生物-ESC改善超重/肥胖患者的代谢特征。同样，肠道菌群介导的脂肪细胞中ECS合成酶N-酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D的特异性缺失会诱导肥胖、葡萄糖不耐受、脂肪组织炎症和脂质代谢改变。这说明肥胖-肠道菌群-ESC之间的密切关系。将抑郁症小鼠模型的粪便移植给健康小鼠，健康小鼠体内产生内源性大麻麻素（endocannabinoid，eCB）的前体物质减少并且表现出抑郁样行为，而补充eCB的前体物质能够逆转小鼠的抑郁表型。这表明，肠道菌群对小鼠抑郁样行为的影响通过ESC来实现。棕榈酰乙醇酰胺（palmitoylethanolamide，PEA）是eCB的血清等价物，PEA可以调节食欲和厌食神经回路，既能改善肥胖小鼠的行为异常，又能改善小鼠的肥胖代谢表型。在肥胖小鼠中，给予PEA治疗可以通过增加杏仁核中多巴胺的周转和GABA水平改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的焦虑状态，并能通过调节线粒体功能和能量效率减少脂质积累和IR等代谢障碍。同样，PEA与人的快感缺乏有关，在人体内，肠道微生物可能通过血清及粪便PEA含量促进快感/厌食。由此可见，肠道菌群-ESC同时参与肥胖症和抑郁症的发生发展。 五、总结与展望 肥胖和抑郁作为公共卫生的两大危害，二者之间的交互关系已被大量研究证实，肥胖与大脑的各种结构和功能变化有关，而越来越多的证据正在强调肥胖对中枢神经系统功能的威胁和精神疾病的风险。同时情绪障碍带来的暴饮暴食、久坐不动等不良的饮食运动习惯也会加剧肥胖的发生。肠道菌群参与肥胖引起的抑郁已经在多方面被证实，但目前的证据大都集中在临床前研究，为充分阐明复杂的作用机制，未来仍需在实验动物及临床人群中进行干预研究，验证肥胖-肠道菌群-抑郁的相关机制。本文综述了肠道菌群介导的肥胖引起抑郁症发生发展的相关机制，为未来干预两种疾病提供了有力证据。 本文编辑：张志巍