朱英 尹诗 任广辉 巴舍

编者按

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的特点是代谢功能障碍和肝脂肪变性并存，全球发病率为38%，可导致疾病进展为纤维化、肝硬化，甚至这些代谢异常也会导致许多肝外疾病的发展，其中心血管疾病（CVD）在MAFLD患者中的死亡率最高，但并未得到应有的重视。《国际肝病》特邀请大连医科大学附属第一医院朱英教授总结整理MAFLD与CVD发生的关系、危险因素以及MAFLD引起的主要心脏病类型，以期对未来的临床工作有所帮助。

图1. MAFLD的发病机制及其与心血管疾病的关系

MAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，根据影像学、非侵入性评分或组织学诊断的脂肪肝患者，如果存在超重或肥胖、患有2型糖尿病（T2DM）或至少有两种代谢风险异常，则诊断为MAFLD。

随着对MAFLD的深入研究，人们现在认为MAFLD与代谢异常密切相关，包括超重/肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和神经激素分泌异常。据统计，近20年来，全球有38%的人口受到MAFLD的影响。MAFLD的诊断基于肝脂肪变性（通过影像学技术和/或肝活检证实）以及以下至少一种情况的存在：T2DM、肥胖和代谢紊乱。此外，在非超重且BMI正常的人群中也可能发生瘦型或非肥胖型MAFLD。对于高加索人，瘦型BMI阈值为<25 kg/m²，而亚洲人则为<23 kg/m²，这些患者通常伴有中心性肥胖或其他代谢危险因素，体内内脏脂肪水平较高，导致进展为严重肝病的风险显著增加。

值得注意的是，MAFLD是一种复杂的多系统疾病，可进展为肝硬化甚至肝细胞癌，并影响肝外器官和系统。此外，MAFLD与CVD、代谢综合征和胃肠道肿瘤密切相关。

1 MAFLD的发病机制

01

脂毒性

脂毒性源于肝脏中脂质滴（LDs）内毒性脂质积累（>5%肝重），导致肝细胞损伤甚至死亡。这一过程激活炎症反应，推动代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化。脂毒性还扰乱内质网与线粒体功能，加剧肝病。脂质代谢失衡，如极低密度脂蛋白（VLDL）过量产生，引发血脂异常，促进动脉粥样硬化。游离脂肪酸过载则导致代谢功能障碍，增加MASH风险。

02

胰岛素抵抗

脂肪组织炎症与全身及肝性胰岛素抵抗紧密相关，是MAFLD进展的重要驱动因素。胰岛素抵抗促进脂质积累、脂质过氧化及线粒体功能障碍，通过复杂信号通路（如Akt/FOXO1、SREBP 1C/mTORC1）影响糖异生和脂肪生成。高血糖和毒性脂质进一步加剧肝细胞损伤，促进MAFLD向MASH及纤维化发展。

03

基因与遗传

多种基因变异与MAFLD易感性相关，如PNPLA3、TM6SF2等。这些变异不仅影响肝脂肪变性，还与T2DM、肥胖等代谢障碍相关。值得注意的是，某些变异如GCRKP446L对T2DM有保护作用，而PNPLA3 I148M和TM6SF2的MAFLD风险等位基因则与CVD风险负相关。这表明风险基因对代谢障碍的影响具有复杂性。此外，RNA结合蛋白（RBP）如HuR在脂质代谢调控中起关键作用，其异常可导致MAFLD等代谢障碍。

04

ROS与氧化应激

ROS作为细胞信号分子，在细胞增殖、分化、代谢及免疫中至关重要。其产生于线粒体、内质网等细胞器，正常情况下与抗氧化系统保持平衡。失衡时，ROS过度累积导致氧化应激，损伤线粒体，激活库普弗细胞引发炎症，并刺激肝星状细胞（HSCs）促进肝纤维化。高浓度ROS还诱导蛋白质、脂质及DNA氧化损伤。代谢应激下，NLRP3炎症小体活化，激活Caspase-1，促进机体释放IL-1β和IL-18等促炎因子，加剧肝细胞坏死与纤维化进程，涉及NF-κB信号通路。

1

房颤

房颤是一种常见的房性心律失常，其特征是心房电活动紊乱。房颤是血栓栓塞性卒中、心力衰竭和死亡的主要危险因素。目前的研究表明，心房扩大引起的纤维化和心房重构、心外脂肪组织、慢性炎症、自主神经系统失衡和基因突变对AF的发病机制有显著贡献。

许多研究还证实，房颤的发展机制与MAFLD有许多共同之处，如慢性炎症。值得注意的是，持续的炎症是心房电重构和结构重构的中心介质，其特征是活性氧的增加和细胞因子的上调。此外，心房心肌细胞中的炎症小体信号传导会引起炎症，并促进房颤的发生。如前所述，与MAFLD相关的NLRP3炎症小体的持续激活与房颤有关。NLRP3基因敲入小鼠表现出心房肥大、心房有效不应期缩短和肌浆网钙释放异常，最终导致电生理改变和房颤的进展。此外，NLRP3基因敲入小鼠还表现出心房肥大、心房有效反应期缩短和肌浆网钙释放异常，导致心房电生理改变和房颤的发生。相反，阻断NLRP3的表达可有效预防房颤的发展。

许多临床研究也表明MAFLD与房颤之间存在强关联性。值得注意的是，高危F3-F4肝纤维化的MAFLD患者左心房低电压区域更多，左心房储存功能受损，左心房体积增加，且心房组织纤维化增加。MAFLD似乎与代谢及其对房颤的影响密不可分。研究还表明，MAFLD患者在接受房颤消融术后复发率显著增加，且CT显示MAFLD患者心外膜脂肪量也显著增加。MAFLD合并T2DM和严重肥胖的患者更易发生房颤。此外，MAFLD与房颤的高风险显著相关，且糖尿病前期或糖尿病合并症对房颤的发病率影响最大。

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动脉粥样硬化和冠心病

MAFLD与动脉粥样硬化（AS）和冠心病之间的共同危险因素包括脂质积聚、胰岛素抵抗、炎症反应和内皮细胞损伤。

谷氨酰转肽酶（GGT）升高反映氧化应激，与MAFLD及冠心病风险正相关，并通过促进过氧化反应加速AS进程。在BMI大于23 kg/m2的T2DM患者中，GGT/HDL与MAFLD的发生率呈正相关。在冠心病的研究中，GGT直接参与AS的病理生理过程，影响细胞和分子水平。此外，GGT在细胞外降解谷胱甘肽，生成胱氨酰甘氨酸二肽，催化过氧化物和过氧化氢的产生。GGT也被证明在细胞和分子水平上参与AS的病理生理过程。这些物质促进过氧化反应，并在斑块内产生局部促氧化和促炎作用，从而促进AS过程，导致斑块不稳定和冠脉缺血事件。

值得注意的是，脂质代谢在MAFLD和冠心病中具有相同的发病机制。循环脂蛋白的产生、修饰和清除的改变在AS过程中至关重要。既往研究表明，非酒精性脂肪性肝炎患者体内LDL3和LDL4水平升高与AS有关。氧化LDL水平是脂质过氧化的循环产物，也会升高并触发炎症反应。此外，MAFLD和AS患者体内肿瘤坏死因子-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1和C反应蛋白水平也会升高。此外，还发现MAFLD患者基质金属蛋白酶水平升高，基质金属蛋白酶可能通过促进敏感AS斑块的形成在AS过程中发挥关键作用。

临床研究发现，无论是否存在心肌缺血，高肝甘油三酯含量的患者均表现出心肌灌注减少、心肌葡萄糖摄取减少和心肌能量代谢降低，但心脏质量和功能值无显著变化。这些结果指出了肝甘油三酯含量对心肌代谢受损和冠状动脉功能障碍的高预测价值。此外，MAFLD患者发生严重不良心血管事件（MACE）的风险较高。分层分析显示，MAFLD合并AS患者或仅MAFLD患者发生MACE的风险分别比对照组高2.32倍和1.33倍。相比之下，在冠脉钙化研究中，MAFLD与冠脉钙化（CAC）的相关性最强，且中重度MAFLD患者更容易出现冠脉多支病变。此外，MAFLD患者的肝纤维化程度也与AS显著相关。

急性冠状动脉综合征（ACS）是一种严重的冠心病，其中急性心肌梗死（AMI）的致死率和致残率都很高。在发生ACS的患者中，也发现约有50%的患者患有MAFLD，且大多数患者存在≥3种代谢异常。MAFLD还与ACS患者的预后不良相关。MAFLD患者发生AMI时死亡率更高。同样，ST段抬高型心肌梗死患者中存在MAFLD对冠心病严重程度以及住院率和长期死亡率都有独立影响。

3

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）

目前已知的与MAFLD相关的HFpEF表型包括阻塞性HFpEF、代谢性HFpEF和晚期肝纤维化HFpEF。代谢应激/肥胖、高血压以及肥胖与衰老相结合可以说是最常见的HFpEF表型。值得注意的是，这种HFpEF表型被定义为心代谢性HFpEF，这是一种综合征，其中脂质积聚与炎症通路的激活相结合，导致细胞结构和功能损伤、进行性纤维化，随后出现器官功能障碍。

这一描述与MAFLD相似，且共同的致病机制是MAFLD和心代谢性HFpEF发病和进展的关键。随着MAFLD从单纯性脂肪变性发展为脂肪性肝炎，导致全身促炎因子如IL-1β、IL-6、C反应蛋白、TNF-α和趋化因子配体3的增加，全身性炎症进一步导致内皮功能障碍，并最终导致心脏舒张功能异常。

基础研究发现，炎症与左心室舒张功能障碍和心肌变形有关。IL-6水平与E/A比值之间存在显著相关性。MAFLD也与HFpEF中常见的结构和功能异常有关。临床研究还表明，MAFLD与HFpEF密切相关。一项纵向研究发现，MAFLD与左心室（LV）肥厚、LV结构和顺应性改变独立相关。此外，MASH患者表现出LV向心性重塑和高动力循环。

最近，有人提出前负荷储备衰竭是MAFLD导致HFpEF的机制。前负荷储备是心血管系统在压力情况下（如体力活动）增加前负荷的能力，几乎1/4的循环血容量必须通过门静脉和肝动脉通过肝脏返回心脏。由于内脏和中心静脉室之间的驱动压力通常较低，MAFLD中肝窦状隙阻力的任何增加都会显著损害静脉回流至心脏，从而限制前负荷储备。在MAFLD的早期阶段，肝窦状隙阻力的增加是阻碍经皮血流过程的开始。随着肝纤维化的增加，肝静脉压力梯度可以显著增加或减少运动诱导的肝血流量，随后导致右心室充盈不足和心脏舒张功能障碍。

鉴于MAFLD已成为独立于传统因素的CVD风险预测因子，非侵入性筛查对识别高风险患者至关重要。早期风险分层对于减少心血管事件尤为关键。本文通过综述近120篇文献，确认MAFLD患者面临更高的心血管风险。普遍筛查、早期诊断及干预MAFLD可预防其进展为终末期肝病，并减少心血管等并发症。

生活方式改变是MAFLD管理的基础，包括运动、减重、饮食调整及戒酒，有助于减少脂肪堆积、改善胰岛素敏感性及降低心血管代谢风险。他汀类药物在MAFLD及肝硬化患者中安全有效，其多效性不仅降低CVD风险，还延缓肝病进展。此外，T2DM治疗药物如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂等也显示对CVD有益。治疗应个体化，考虑加入降低CVD风险的药物如RAS抑制剂。FXR及其激动剂奥贝胆酸在改善MASH方面展现潜力，但临床使用尚待批准。

尽管MAFLD与CVD关联紧密，但两者共同发病机制的基础研究仍显不足。需更多实验数据支持，并加强基础研究以揭示潜在关联机制，为预防和治疗提供更强有力的支持。