编者按

据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群非活动性乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8 600万，从而推算出我国HBsAg携带状态（IHC）的比例约36.08%，IHC人群约有3096万。目前各个国家或地区的慢性乙型肝炎（CHB）防治指南对IHC的定义及治疗推荐意见并非完全一致,而随着对CHB自然史的深入研究及抗病毒治疗方案不断探索，HBV感染管理模式正在逐渐改变。在近期举办的北京肝病学术年会上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授作题为《非活动性HBsAg携带人群的诊治进展》的精彩报告，本刊现将内容整理如下。

IHC也被称为HBeAg阴性慢性HBV感染、免疫控制期或非活动期，不同国家或地区的CHB指南对IHC的定义略有不同（表1），并且我国2019年版和2022年版乙肝指南中对于IHC的定义也有所不同。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》将IHC定义为HBsAg＜1000 IU/mL、HBV DNA 阴性、ALT 正常、HBeAg阴性、肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化（表2）。2019年版IHC定义则包含了HBV DNA＜2000 IU/mL的人群。

表1. 不同指南对IHC人群的定义及诊断标准（源自讲者幻灯）

表2. 2022年版指南对CHB自然史分期的定义（源自讲者幻灯）

HBV DNA水平与肝细胞癌（HCC）的最终发展关系最为密切。一项于1991至2004年间在中国台湾进行的前瞻性研究共纳入3 653 例HBV感染者，平均随访时间11.4年。结果显示，HBeAg阴性、ALT正常、基线没有肝硬化的患者，HBV DNA超过2000 IU/mL的水平与HCC的发展显著相关（HR=4.5）。

根据HBV DNA水平，更新后既往IHC人群被分为两部分：（1）原本被定义为HBV DNA阴性且水平低于20 IU/mL的患者，被称为 “新IHC”；（2）HBV DNA阳性且水平低于2000 IU/mL的患者被调整为“不确定期”。

值得一提的是，“不确定期”患者并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期：不能明确区分HBeAg阳性慢性HBV感染者与HBeAg阳性CHB患者；不能明确区分HBeAg阴性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者。

与慢性HBeAg阳性感染者或HBeAg阴性感染者相比，“不确定期”患者疾病进展风险高，可能也需要抗病毒治疗。而“新IHC”抗病毒的必要性和可行性值得关注。

2022版指南更新后，IHC的HBV DNA水平定为阴性。北京大学医学部庄辉院士曾发文指出，2022版指南对慢性HBV感染自然史的分期与国际指南不一致，已发表的国际指南或专家意见均将IHC的HBV DNA水平定为＜2000 IU/mL；2022版指南的这部分内容缺乏循证医学证据；免疫控制期患者的HBsAg水平通常低于1000 IU/mL，且该阶段初治患者的HBV DNA具体比例未明确。

“星光计划”是全球最大样本的IHC人群临床研究项目，截至2024年5月6日，共纳入符合入排标准的受试者6593例。数据显示，IHC人群中HBV DNA≤20 IU/mL的患者占比32.2%，＞20 IU/mL的患者占67.8%。HBV DNA≤20 IU/mL的患者年龄更大、HBsAg水平更高、LSM更高、脂肪肝比例更高（表3）。

表3. HBV DNA≤20 IU/mL和＞20 IU/mL的患者的临床特征（源自讲者幻灯）

“IHC患者治还是不治”一直是临床关注的热点话题。鼓楼医院的一项研究数据显示，以2019年版指南的IHC诊断标准，约有36%的CHB患者处于免疫控制期；中国消除乙肝临床研究平台（CR-HepB）数据显示，以2019年版指南的IHC诊断标准，约24.31%的患者处于免疫控制期。

2020年我国1~69岁人群乙肝表面抗原流行率降为5.86%，据此推算我国CHB患者约有7500万，按照其中24.31%~36%符合2019年版指南定义的IHC人群计算，则有1800万~2700万。以“星光计划”数据中HBV DNA≤20 IU/mL的患者32.2%的比例推算，符合2022年版指南的IHC定义人群有580万~870万。

如此多的患者难道都不治疗吗？郑素军教授在后面的讲座中进一步介绍了他们团队的探索和研究结果。郑素军教授也表示，IHC的定义应充分考虑真实世界中有部分患者并非初治，而是既往有过治疗，目前停药在半年以上，若符合以上诊断标准，故也应属于“非活动HBsAg携带状态”。

血清HBsAg水平有助于更好地区别IHC。2017年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南中IHC的诊断标准为HBeAg阴性、抗-HBe阳性、HBV DNA 检测不到或低水平（＜2000 IU/mL）、ALT 正常（ULN~40 IU/mL），这部分患者通常HBsAg水平较低（＜1000 IU/ml）。

MAURIZIA研究发现，对于HBV DNA（HBV D基因型）慢性感染患者，HBsAg（＜1000 IU/mL）结合HBV DNA（≤2000 IU/mL）作为诊断依据时，其诊断IHC的准确率高达94.3%。

Chien-Jen Chen的研究发现，结合HBsAg（＜1000 IU/mL）和HBV DNA（＜2000 IU/mL）作为诊断依据，其诊断IHC（HBV B和C基因型）的准确率可达76%。基线联合HBsAg（＜1000 IU/mL）与HBV DNA（＜2000 IU/mL），发现远期肝硬化（22%）与HCC（22%）发生的风险显著下降。

不过，郑素军教授指出，虽然联合血清HBsAg及HBV DNA水平有助于更好地定义“HBV感染的病毒学阶段”，但这两者并不能直接反映肝脏组织学的具体状况。

“星光计划”数据显示，81.8%的IHC患者基线HBsAg＜500 IU/mL（图1）。郑素军教授团队前期的荟萃分析显示（具体见后），HBsAg＜500 IU/mL时，基于干扰素治疗IHC患者可获较高的HBsA清除率（59.6%），这也提示IHC患者是值得追求临床治愈的优势人群。

图1. 81.8%（5395/6593）的IHC患者基线HBsAg＜500 IU/mL （源自讲者幻灯）

一项荟萃分析纳入11项在亚洲（其中10项在中国）进行的研究，共1 029例患者。结果显示，PEG IFNα治疗48周后总体HBsAg清除率为47%，HBsAg血清学转换率为26%。基线HBsAg水平越低，清除率越高。具体而言，当HBsAg＜10 IU/mL时，清除率高达91.8%；而HBsAg＜500 IU/mL时，清除率则为59.6%（图2）。随着治疗时间的延长，HBsAg清除率逐渐提高。例如，24周时清除率为29%，延长至48周时提升至39%，进一步延长至96周则达到43%（图3）。

图2. HBsAg基线水平对PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率的影响 （源自讲者幻灯）

图3. 不同疗程对HBsAg清除率的影响 （源自讲者幻灯）

国内外多数指南共识推荐，启动CHB治疗的ALT阈值为男性30 U/L左右、女性20 U/L左右。例如，2024年版世界卫生组织（WHO）推荐，HBV DNA＞2000 IU/mL，ALT水平高于正常值上限（ULN）（男性为30 U/L，女性为19 U/L）。

2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》最新推荐：（1）对于血清HBV DNA 阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1 年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。（2）对于血清HBV DNA 阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：①有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；②年龄＞30岁；③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。（3）对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的未经治疗的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。

“星光计划”数据显示，ALT正常高水平（男30~40 U/L，女19~40 U/L）IHC患者占比24.2%，其HBV DNA、HBsAg水平、Fibroscan CAP值和脂肪肝比例更高（75.8%）（表4）。

表4. ALT正常高水平和正常低水平IHC患者的临床特征（正常高水平：男30~40 U/L，女19~40U/L；正常低水平：男＜30 U/L，女＜19 U/L）

（源自讲者幻灯）

关于IHC人群的ALT，郑素军教授提出了两点思考：第一，新IHC定义中建议HBV DNA阳性者抗病毒治疗，HBV DNA＜20 IU/mL，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L）是否要进行抗病毒治疗？第二，IHC人群中HBV DNA阳性或阴性（HBV DNA＜20 IU/mL），与肝组织炎症及纤维化的相关性如何？

首都医科大学附属北京佑安医院公布了一项纳入208例患者的研究。入组标准为HBsAg持续＜1000 IU/mL、HBeAg阴性、HBV DNA持续＜2000 IU/mL、ALT持续正常（ULN：40 U/L），并定义明显肝损伤（EHI）为存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。研究结果显示，在HBV DNA＜20 IU/mL的患者中，肝纤维化F≥2的比例为43.21%，显著高于HBV DNA在20~2000 IU/mL范围内的患者（21.85%）（图4）。

图4. HBV DNA水平与肝组织学情况 （源自讲者幻灯）

该研究数据显示，IHC人群中，随着年龄增长，HBV DNA和HBsAg逐渐处于低水平，但纤维化F≥2的比例增加。30岁以上IHC人群，HBV DNA阴性患者纤维化F≥2的比例为42.1%，显著高于HBV DNA阳性患者（21.4%）（P=0.002）；HBV DNA阴性患者的肝脏硬度值（LSM）也显著高于HBV DNA阳性患者，同时血小板计数（PLT）显著下降（表5）。

表5. 不同年龄组（≥30岁和＜30岁）的IHC人群肝脏相关指标统计（源自讲者幻灯）

而“星光计划”数据显示，年龄≥30岁的IHC人群占比为91.5%，他们的ALT、LSM、BMI值更高，HBsAg水平更低，合并脂肪肝比例更高（表6）。

表6. “星光计划”不同年龄组（≥30岁和＜30岁）的IHC人群肝脏相关指标统计（源自讲者幻灯）

关于IHC人群的组织学特点，郑素军教授也提出了两点思考：第一，按照新的IHC定义，DNA阴性并不能代表肝脏组织学状态良好；相反，HBV DNA阴性的患者肝组织F≥2的比例显著高于HBV DNA阳性患者。第二，IHC人群中，年龄＞30岁以上占比91.5%，即使HBV DNA阴性，仍是疾病进展的高危人群，应该建议抗病毒治疗。

我国多项研究证实基于PEG IFNα治疗既往IHCs的临床治愈率高。2017年，北京佑安医院开展的一项研究纳入2011年9月至2013年10月在北京佑安医院接受定期随访和临床检查的IHCs （其中HBsAg＜1000 IU/mL、HBV DNA＜2000 IU/Ml）144例，其中治疗组102例，对照组42例。治疗组中HBV DNA＜20 IU/mL的患者给予PEG IFNα单药治疗，疗程为96周；HBV DNA 水平在20~2000 IU/mL范围内的患者给予PEG IFNα联合阿德福韦酯（ADV）治疗，疗程为96周。对照组未治疗仅随访。

结果显示，治疗组48周和96周的HBsAg清除率分别为29.8%和44.7%，HBsAg血清学转换率分别为20.2%和38.3%，均显著高于对照组（图5）。HBV DNA＜20 IU/mL的IHCs接受基于PEG IFNα治疗96周的HBsAg清除率可达到51.1%（图6）。

图5. 治疗组与对照组在48周和96周时的HBsAg清除率与转换率比较 （源自讲者幻灯）

图6. HBV DNA阴性和阳性患者HBsAg清除率及转换率比较 （源自讲者幻灯）

佑安医院曹振环教授的一项前瞻性队列研究共纳入174例符合2022版IHCs 定义人群（其中HBsAg＜200 IU/mL、HBV DNA＜20 IU/mL）IHCs患者，84例接受PEG IFNα治疗96周，90例未治疗随访96周，根据基线肝脂肪变性的受控衰减参数（CAP）值分为无、轻度、中度、重度脂肪肝组。

结果显示，48周时，PEG IFNα治疗组的HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为30.77%和23.08%；96周时，分别为57.69% 和55.13%（图7）。合并轻度、中度和重度脂肪肝的IHCs在96周时的累积HBsAg清除率分别为71.42%、74.07%和47.05%（图8）。该结果表明符合2024年IHCs定义的患者合并轻中度脂肪肝的HBsAg清除率更高。“星光计划”数据显示，IHC人群干扰素治疗48周HBsAg清除率为32.2%（116/360）。

图7. 治疗组与对照组患者HBsAg清除率随时间的变化 （源自讲者幻灯）

图8. 不同严重程度肝脏脂肪变性在96周内的累积HBsAg清除率 （源自讲者幻灯）

陈新月、郑素军教授团队的另一项研究显示，干扰素治疗IHC人群获得临床治愈后效果持久，最长随访597周数据显示，仅有约9.66%的患者在停药后出现复发，而抗-HBs＞100 IU/L组复发率低。积极探索新的治疗方案以提高抗-HBs阳转率及水平有重要意义。

陈新月、郑素军教授团队进一步探索了Peg-IFNα与乙型肝炎B疫苗联合使用对HBsAg血清转换及患者免疫功能影响。研究将患者分为疫苗组和非疫苗组，每组14例。疫苗组在24周时HBsAg转换率高达100%，显著优于非疫苗组的50%（P=0.006），表明联合疗法在促进HBsAg阴转方面具有显著优势。疫苗组患者的B细胞、浆细胞和Tfh细胞数量显著增加，而Breg细胞水平则显著降低，这一结果反映了联合疗法对免疫系统的积极调节作用，有助于加强患者的整体免疫功能。

由北京大学鲁凤民、陈香梅教授、北京佑安医院陈新月教授、中山大学附属第三医院高志良教授团队合作完成的一项研究解析了TP53BP2基因表达与CHB患者接受Peg-IFNα治疗后HBsAg清除之间的关联。研究者通过全基因组关联研究（GWAS）发现，rs7519753 C等位基因与HBsAg清除存在显著关联（P=4.85×10-8），且携带此等位基因的个体肝脏中TP53BP2表达水平较高（P=2.90×10-6）。进一步研究显示，TP53BP2通过抑制SOCS2的表达，增强了肝细胞对IFN-α的反应，进而可能促进了HBsAg的清除（图9）。这一发现不仅揭示了TP53BP2在CHB治疗中的潜在作用，也为未来开发新的治疗策略提供了理论依据。

图9. TP53BP2基因表达与CHB患者接受Peg-IFNα治疗后HBsAg清除的机制示意图 （源自讲者幻灯）

郑素军教授总结道：（1）根据星光项目数据显示，我国符合2019年版IHC定义人群中HBV DNA阴性占比约32.2%，据此推算，我国符合2022版IHC定义人群有580万~870万人。（2）按照新的2022年版IHC定义，DNA阴性并不能代表肝脏组织学状态良好；相反，阴性的患者肝组织显著纤维化的比例显著高于DNA阳性者。（3）IHC人群中，年龄大于30岁高达91.5%以上，建议抗病毒治疗。符合既往2019年版IHC定义患者基于PEG IFN的抗病毒治疗临床治愈率可高达32.2%，符合2022年版新IHC定义的人群则有更高的临床治愈率，值得治疗。