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我永远相信除了工作之外，一定要有自己的兴趣和所爱，一定要坚持，因为那里才是诞生奇迹的地方。我会坚持一些东西，比如：“干细胞者说”。

----步步先生

什么是干细胞？

如果你在显微镜下观察它们，

它们只是简单的小小的圆形细胞。

如果长时间观察（实时动态）

发现有两个显著的特征。

它们可以不停地分裂。

只需要一个细胞

一个月后

可以把变成数十亿个细胞。

它们可以分化或变得更具特性

这些简单的细胞

可以变成皮肤

可以变成大脑

可以变成肾脏

事实上，我们身体就含有丰富的干细胞。例如，我们的造血干细胞每天制造数十亿个细胞，能够分化为所有类型的血细胞：白细胞、红细胞和血小板。

在过去的这些年里，干细胞研究已经出现在医学新技术的前列。在利用细胞进行组织修复再生这方面存在巨大的应用潜力。尽管存在着诸多争议，并且诸多伦理问题尚未解决。无论如何，以干细胞为基础的再生医学已经在雄赳赳气昂昂的大步向前进。

干细胞有两大基本特性，自我更新与多向分化。根据分化能力不同，分为三类：全能干细胞（Totipotent stem cell）：胚胎干细胞。多能干细胞（Pluripotent stem cells，包括间充质干细胞和诱导性多能干细胞）与专能干细胞（Multipotent stem cells，成体干细胞）

作为多能干细胞，能够分化为可以分化形成人类三胚层中的任何一种细胞，但不能形成胎盘、脐带以及子宫内发育所需的支持组织（所以，胚胎干细胞不属于全能干细胞）。内细胞团细胞，胚胎细胞，生殖嵴细胞都属于多能干细胞。而专能干细胞是限制性多能干细胞，可以形成某一胚层的任何一种细胞。一般而言，

内源性组织干细胞属于专能干细胞，也是组织驻留干细胞（Resident stem cell）。我们一般说的通过激活内源性干细胞起作用，就是指的这种细胞。

图1：干细胞可以从个体生命周期的不同时期获得。

目前可以利用自体组织、同种异体组织及生物材料来修复和重建缺损的组织。但是，供体稀缺、患者疾病以及免疫排斥所限制。而干细胞技术则能够提供一个均一稳定的用于组织修复或疾病治疗可规模化的细胞来源。

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胚胎干细胞

第一个要介绍的是，全能干细胞的胚胎干细胞。胚胎干细胞是从人或动物内细胞团(Inner cell mass，ICM)里获取的，具有分化为成体各种组织的能力。科学家已经获得了至少255种胚胎干细胞系。人类和小鼠的胚胎干细胞都具备在特定的生长环境下，在体外发育成心肌细胞、造血干细胞、神经细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞、成骨细胞、成软骨细胞、内皮细胞以及胰岛细胞的能力。

尽管胚胎干细胞强大的再生分化能力非常适用于细胞替代治疗，但是有利也有弊，胚胎干细胞也可能出现失控性异常分化，导致形成畸胎瘤或恶性畸胎瘤（尤其是未分化型）。

胚胎干细胞的临床研究不是什么新鲜事，国内外都在尝试。世界上首株人胚胎干细胞系于1998年建立。2009年，美国FDA批准了杰龙（Geron）公司开展世界上首个胚胎干细胞临床试验，利用胚胎干细胞分化成的少突胶质前体细胞治疗脊髓损伤。首例病人于2010年接受治疗。2010年，美国FDA又批准先进细胞技术（ACT）公司开展第2例胚胎干细胞临床试验，利用胚胎干细胞分化成的视网膜色素上皮细胞治疗黄斑变性。2014年，美国FDA还批准ViaCyte公司开展胚胎干细胞分化成的胰腺β细胞治疗糖尿病。近年来，胚胎干细胞研究热度下降，与特朗普上台后政策相关。胚胎干细胞的临床研究接力棒从西方转到东方。虽然起步晚，但在中科院动物所周琪院士主持下，也不遑多让，已经开展了诸多胚胎干细胞源分化细胞的人体临床研究。

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间充质干细胞

从全球的成体干细胞临床研究种类来看，研究最多的成体干细胞当然是火爆的间充质干细胞。国际细胞治疗协会间充质和组织干细胞分会（ISCT）对间充质干细胞的定义包括以下几个要点：

在塑料器皿环境下贴壁生长。

细胞表面表达CD73/CD105/CD90分子，同时不表达CD15-CD34-CD45，CD11b/CD79和CD19/HLA-DR。

在体外培养，可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。

间充质干细胞广泛分布于几乎所有组织（包括胎儿和成人），例如骨髓、血液、脐带脐血、胎盘、脂肪、羊膜羊水、牙髓、皮肤、经血等等。然而，不同来源的间充质干细胞还有所不同。组织特异性，似乎是其生物学特性的主要决定因素。例如，脐带血来源的间充质干细胞增殖能力最强，但其集落形成能力最低，而脂肪来源间充质干细胞集落形成能力却最高。

间充质干细胞的来源很多，比如脂肪组织中的间充质干细胞：在具备麻醉状态下，与从患者髂骨中抽取骨髓干细胞相比，通过小范围脂肪抽吸获取干细胞疼痛轻得多。毋庸置疑，整形外科医师对从脂肪中获取和回植组织的操作驾轻就熟。

脂肪来源的间充质干细胞干细胞已经在成功地许多动物模型上运用于再生治疗，并已表明其具备分化为软骨、骨、肌肉和脂肪组织的能力。例如，在兔踝关节缺陷模型上人们发现其能形成软骨。在我们对鼠颅盖骨缺陷模型的试验中发现其具有骨质形成潜能。将含有脂肪源性干细胞的磷灰石包覆聚乳酸-甘醇酸（PLGA）支架植入小鼠直径为4mm的颅骨极限缺损模型中，发现其愈合速度较移植入不含脂肪源性干细胞支架的速度快。此外，在Duchenne小鼠肌肉萎缩模型中也发现了这种干细胞存在肌肉分化的能力。在抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺乏的小鼠胫前肌中注入人脂肪源性干细胞，6月以后，90%的肌细胞有抗肌萎缩蛋白的表达。这表明肌肉内存在人类细胞的整合。最后，在一些鼠类模型中，脂源性干细胞也表现出了脂肪的分化能力。

围产期组织来源如脐带，脐带血，羊膜，胎盘等间充质干细胞也研究很多，但是毕竟脐带MSCs的发现和应用要远远早于胎盘MSCs，因此它的临床应用也比胎盘多很多。

目前来看，脐带MSCs可以广泛应用于多种疾病的治疗。虽然没有具体举例，但大量相关的临床试验都可以在美国临床试验数据库、中国临床试验注册中心等网站上查到。治疗的疾病包括关节炎、中风、肝脏疾病、糖尿病、心血管疾病等，见下图：

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组织特异性干细胞

除了胚胎干细胞、间充质干细胞外，在发育完全的组织和器官中也发现了组织特异性（驻留）干细胞。组织特异性干细胞存在于特定的微环境内，并受环境信号的影响维持其多能性。他们能够在生命周期内自我复制和分化，并以此维持组织器官的稳定状态（稳态）和组织的修复。有人预测干细胞调节的稳态的破坏可能是肿瘤形成的原因。研究人员目前正积极地研究是否可以刺激驻留干细胞（resident stem cell）在体内的分化以加速组织修复。此外，移植外源性组织驻留干细胞有可能为推动局部组织修复提供细胞刺激因子。

以皮肤为例，在皮肤中驻留干细胞所起的作用人们已经做出了很完善的描述。位于人体和外界交界部位的上皮组织时常会受到损伤，因此需要一些复杂的机制来完成其自我更新和修复。人们已经描述了分布在在基地细胞层、毛囊和皮脂腺的不同的干细胞系 。基底干细胞被认为同时具有不对称分裂（分裂为一个用于自我更新的干细胞和一个用于形成表皮层的子代细胞）和对称分裂（分裂为2个干细胞或2个子代细胞）（见下图）。这个复杂的分化体系进一步受到外界因素如细胞因子、生长因子的调控。对于这些机制的透彻理解将是在细胞再生方向上以干细胞为基础治疗的关键所在。

图5：不对称分裂。

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总结

1）不同来源的干细胞被不同的机构赋予了不同的“定义”、“神力”，大有在某些所谓“健康管理”的机构中形成论剑之势。

2）如果要在临床上研究及应用，除了从来源上考虑 不同干细胞的生物学差异性外，还必须要考虑到其提取的可行性、可提取的细胞数量、伦理学上的限制等等，所以，没有最好的，只有最合适的！

3）干细胞是一种具有各种功能和显著的治疗潜力的细胞群。通过再生医学，人类希望有一天能够修复和恢复严重的组织损伤，甚至更换整个器官。科学家们正在努力开发新型治疗方法，以期支持促进组织修复的过程。

词汇表

全能性（Totipotency）：细胞能够发育成整个生物体的能力，包括胚外组织（卵黄囊、胎盘）。多能性（Pluripotency）：细胞能够发育成整个生物体的能力。胚胎干细胞具有多能性，是分布于胚囊内的细胞。限制性多能性（Multipotency）：细胞能够发育成一个胚细胞系（如中胚层）的能力。大多数成人干细胞具有限制性多能性。胚胎干细胞（Embryonic stem cells）：来自于胚囊内的具有多能型并能够发育成多个不同细胞系和细胞类型的细胞。成体干细胞（Adult stem cells）：骨髓、脂肪组织和脐带血中的间充质细胞以及躯体各器官内的驻留干细胞（resident stem cells）。成体干细胞具有限制性多能性。

诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells）：成体细胞在转录因子作用下，重组产生的与胚胎干细胞有类似特点的干细胞。

主要参考文献：

Mesenchymal stem cells derived from human pluripotent cells, an unlimited and quality-controllable source, for therapeutic applications. StemCells. 2018 Dec 18

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作者：步步先生

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