乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）乳腺癌是乳腺癌中最常见的分型，约占所有乳腺癌的70%[1]。内分泌治疗是HR+乳腺癌的主要治疗方式之一，显著改善了HR+乳腺癌患者的预后和生存。但是，耐药问题一直是内分泌治疗中比较棘手的问题，也是导致疾病进展的最主要原因之一。那么，内分泌治疗为什么会出现耐药呢？如何判断自己是否出现耐药呢？耐药后又该怎么办呢？
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乳腺癌内分泌治疗为什么会出现耐药？
HR+乳腺癌通常具有雌激素和/或孕激素受体阳性（ER/PR +）。内分泌治疗主要是改变癌细胞生长所需要的内分泌微环境，通过调控患者体内的激素分泌水平，阻止癌细胞利用雌激素和孕激素等疯狂生长，使癌细胞增殖停止于G0/G1 期，从而达到控制肿瘤目的[2]。
癌细胞对内分泌治疗药物的耐受性是限制内分泌治疗药物治疗效果的关键因素之一。内分泌治疗的耐药分为原发性耐药和继发性耐药[3]：
原发性内分泌治疗耐药是指，早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
继发性内分泌治疗耐药是指，早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年后至治疗结束后1年内出现疾病复发转移，或者转移性乳腺癌内分泌治疗6个月或以上出现疾病进展。
内分泌治疗出现耐药的原因比较复杂，其具体机制目前还不是十分明确，但主要还是和经过药物治疗、癌细胞发展导致的基因突变有关。研究认为，原发性内分泌耐药可能与ER表观沉默、ER基因突变以及基因多态性有关，而旁通路的异常激活和编码ERα的基因发生突变是继发内分泌耐药的主要机制之一[4]。
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如何判断自己是否出现了耐药？
内分泌治疗后会出现对内分泌治疗药物不敏感甚至无反应的现象，严重威胁患者的生命。那么，作为患者，如何判断自己是否出现了耐药呢？
通俗来讲，就是在乳腺癌内分泌治疗过程中没有效果了，或者效果越来越差，疾病出现进展，这就表示可能出现耐药了。但具体是否出现耐药，除了观察症状表现，还需要进行相关检查后经医生判断。
乳腺癌患者在内分泌治疗的过程中，需要密切关注自身的病情变化。比如突然出现了恶心呕吐、身体消瘦、骨质疏松、身体乏力、发热等症状，而且伴随着乳房肿块、乳房皮肤异常、乳头溢液等不适，则有可能是出现了耐药的情况，需要及时就诊进行检查。通常情况下检查的项目可能包括血液检查，肿瘤指标是否有升高，肝肾功能、肿瘤部位是否发生变化等，还可以利用PET-CT检查，了解全身整体状况。
总之，患者的主观感受可以作为医生判断的依据之一，但内分泌耐药不能只通过一个指标判断，医生需要根据患者具体情况以及多方面的数据综合判断才能得出最后的结论。
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内分泌治疗耐药后怎么办？
逆转或延缓内分泌治疗耐药的意义和目标是控制肿瘤，防止肿瘤的进一步复发和扩散，延长患者生存，改善生活质量。如果出现了内分泌耐药，患者可能需要暂停用药，在主治医师的建议下，更换新的治疗方案。
根据指南建议，一般一线内分泌治疗失败后，非内脏危象的患者仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗，但不推荐重复使用辅助治疗或一线治疗已被证明耐药的内分泌治疗药物[3]。
目前临床上常用的应对内分泌治疗耐药的方法主要有以下几种[4]：
1）更换不同的内分泌治疗药物。这是最常见和最简单的方法之一，根据乳腺癌患者的年龄、绝经状态、雌激素水平、雌激素受体状态等因素，选择合适的内分泌治疗药物，如从芳香化酶抑制剂换用他莫昔芬或氟维司群等。这种方法可以利用不同内分泌治疗药物对雌激素或雌激素受体的不同作用方式来增加治疗效果。
2）联合信号通路抑制剂。这是近年来发展较快的一种方法，目前已经有多种信号通路抑制剂被开发出来，并在临床上得到应用，如CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/AKT抑制剂等。这种方法的优点是可以针对不同的信号通路进行选择性或组合性的抑制，从而提高治疗效果。
3）联合化疗或靶向药物。通过联合使用化疗或靶向药物也可以增强内分泌治疗的效果，化疗常用药物有紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等，靶向药物比如曲妥珠单抗（针对HER2阳性乳腺癌）、奥拉帕利（针对BRCA突变乳腺癌）等。
此外，对于内分泌治疗耐药的患者，还可以进行基因检测，取原发灶进展组织、转移灶或外周血样本送检，明确具体耐药原因，进行相应的个体化治疗。
最后，值得关注的是，随着对逆转内分泌治疗耐药的不断探索研究，CDK4/6抑制剂成为近年来乳腺癌内分泌治疗领域中的重大进展，正在逐渐改变HR阳性乳腺癌患者的内分泌治疗策略。由于CDK4/6抑制剂与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，可以延缓和逆转内分泌治疗的耐药性，CSCO乳腺癌诊疗指南已把芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂，作为HR阳性/HER2阴性绝经后（自然绝经或手术去势）或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者一线内分泌治疗的优先选择[5]。随着医保谈判工作的进行，多款CDK4/6抑制剂都进入了我国医保目录，为乳腺癌患者提供了更多更具可及性的用药选择。
总结
内分泌治疗的耐药问题虽然不可避免，但内分泌耐药也并不可怕，发生耐药了千万不要过于恐慌和焦虑，目前已经有很多种可以使用的解救措施，积极配合医生的治疗，仍然可以得到较好的治疗效果。此外，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点，有很多在研的新药以及开展中的临床试验研究正在朝着这个方向继续努力，相信未来我们会有更多的解决方案优化内分泌治疗。
参考文献
[1] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
[2] 邹辣，吴绮楠. 激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗[J]. 重庆医科大学学报,2021,46(1):91-96.
[3] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021, 31(10):954-1040.
[4] 徐杨安泰,王美宸,缪晶茜,等.乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略[J].中国新药杂志, 2023，32(12):1228-1232.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.北京：人民卫生出版社，2023.
责任编辑：研小茜
排版编辑：Awa
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