刘福通惨败汴梁（开封）后，率300残骑保护小明王韩林儿拼命溃围而出，突出重围后仓惶东逃，奔往安丰（今安徽寿县）。察罕帖木儿挥军一举攻克汴梁，俘斩数万红巾军将士，大批龙凤政权的官员及眷属都被元军俘虏。

正当刘福通与察罕帖木儿在中原混战不休时，东路龙凤系北伐军也出了状况，其主帅毛贵居然被“自己人”杀害了。东路军是红巾军北伐的主力，其统帅毛贵原为徐州芝麻李部将，以勇猛善战著称，芝麻李被元丞相蔑里乞·脱脱擒斩后，毛贵随赵君用一起投奔了刘福通，成了龙凤系红巾军的将领。毛贵绝对算得上红巾军名将，不仅勇，且有谋，加入龙凤政权后很快获得刘福通的赏识、攫拔。

元至正十七年二月，刘福通出军北伐，由大将毛贵统领 东路军由海州（今江苏连云港）乘船出发，后登陆山东半岛。毛贵率东路军登陆后连克胶州、莱州、益都（今青州）、般阳（淄川），元廷大震。

同年四月底，毛贵率部横扫山东，相继攻克济宁、东平、大名、东昌等路，逼降元朝黄河守将田丰。毛贵军截断了连接南北的运河漕运，断了元王朝的经济命脉，给元廷以沉重打击。

至正十八年二月下旬，毛贵军一举攻占济南，几乎控制了整个山东。韩林儿、刘福通设立了益都行中书省，任毛贵为平章政事。毛贵是龙凤系红巾军中罕见的将才，按今天的话形容叫“有勇有谋，军政双优”，在他的苦心经营下，山东成为龙凤政权最稳固的根据地。

占领济南后，毛贵继续率军北伐，大军进入河北，在南皮之战中阵毙元军名将董抟霄，歼灭无数元军，大获全胜。毛贵趁势连取清州、沧州、河间府，进占长芦。三月，毛贵挥军水陆俱进，一举攻克蓟州（今天津蓟州区），其前锋已经逼近通州，伏杀元枢密副使达国珍，通州距元大都（北京）仅一百多里地。元廷震恐，下令京师戒严。

红巾军即将兵临大都，元顺帝大为惊恐，下诏令各地驻军勤王，部分官员甚至建议迁都。然而此时毛贵孤军深入，已是强弩之末，河南的精锐元军已经赶至，在柳林与毛贵部交战，红巾军失利。加上关先生、破头潘的中路北伐军迟迟没有赶来增援，毛贵被迫退守山东，已经占领的河北各州县璇被元军收复。

至正十九年四月，毛贵的老上级赵君用在淮安被元军击败， 带残兵败将逃到山东来投奔他。赵君用，军中皆称他为“赵社长” ，这人一向不安分，是个惹是生非的主，能力不大，野心不小， 小肚鸡肠，睚眦必报，早年在濠州就曾想谋害结义大哥郭子兴，还欺负过朱元璋，这回兵败逃到山东仍不安分，没几天就将好心收留他的老部下毛贵谋杀了，目的是取而代之并兼并其军。正奉命率军北征辽阳的毛贵心腹爱将续继祖听到凶信后，非常愤怒，于七月间率部回师山东与赵君用大打出手，双方混战不已， 后虽然杀掉赵君用替毛贵报了仇，但山东局势已然大乱，续继祖等自然无暇支援兵败中原的刘福通。

察罕帖木儿利用红巾东路北伐军发生内讧的有利时机，于至正二十一年六月进攻山东红巾军，先后攻取冠州、东昌。接着察罕命扩廓帖木儿、关保、闫思孝、虎林赤等率五万精兵渡黄河攻击东平府。东平红巾军守将田丰原本是元朝将领，因兵败逼不得已投降了毛贵 ，如今见局势不利，又献城投降了元军。元廷封田丰为山东行省平章事，察罕帖木儿用他为先锋，他先后招降了红巾军棣州守将余宝、东昌守将杨诚和东平守将王士诚，接着又招抚了胶东半岛的登州、莱州、沂州、密州等地的红巾守将。察罕帖木儿、扩廓帖木儿趁势挥军连克太 安、济阳、章丘，旋即进围济南府，济南的红巾守军苦战三个月，矢尽援绝，终于陷落，守军几乎全军覆没。至此，山东除益都、莒州两座城池尚为红巾军占据，其他地区全被元军夺回。

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