肾性贫血是非透析依赖性慢性肾脏病（NDD-CKD）患者常见的并发症之一。然而，目前肾性贫血管理面临着多重挑战，包括知晓率、贫血达标率低，贫血药物调整不及时，以及长期管理的复杂性等。肾性贫血的病因复杂，受到残肾功能、炎症状态、营养状况等多种因素的影响，这增加了管理的难度。在预后影响方面，研究表明血红蛋白降低可显著增加NDD-CKD患者的不良预后风险，更加凸显了有效管理肾性贫血对改善患者预后的重要性。

为此，中国医学论坛报社特邀南京医科大学第一附属医院毛慧娟教授、海军军医大学第一附属医院郭志勇教授、中南大学湘雅三医院张浩教授，围绕一例慢性肾脏病合并肾性贫血患者的临床诊治展开讨论，为NDD-CKD的综合管理提供指导。现将内容整理成文，以飨读者。

专家简介

毛慧娟 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

主任医师，教授，博士生（后）导师

江苏省医学会肾脏病学分会主任委员

中华医学会肾脏病学分会第12届委员会委员

中国康复医学会肾脏病康复专委会第二届副主任委员

江苏省医师协会肾脏病学分会候任会长

江苏省康复医学会肾脏病康复专委会主任委员

江苏省研究型医院学会肾脏精准诊治委员会主任委员等

郭志勇 教授

主任医师、教授，医学博士，博士生导师

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）肾内科主任

中华医学会肾脏病学分会常务委员

全军肾脏病专业委员会副主任委员

上海医学会肾脏病专科分会委员会候任主任委员

中国医师协会整合肾脏病学专委会副主任委员

中国医师协会肾脏内科医师分会常务委员

中国中西医结合肾病专业委员会常务委员等

张浩 教授

中南大学湘雅三医院

医学博士，一级主任医师

临床教授，博士生导师

中南大学湘雅三医院内科学、诊断学教研室主任

中南大学湘雅三医院肾内科主任

中南大学危重症肾脏病研究中心主任

中国医师协会肾脏病专业委员会委员

湖南省肾脏病专业委员会主任委员

湖南省内科学专业委员会副主任委员

湖南省腹膜透析学组组长

病例介绍

大咖对话

探索肾性贫血之谜

诊断鉴别与病理生理解码

贫血对CKD患者的长期预后构成了多重威胁。在NDD-CKD患者群体中，贫血持续地与死亡率提升、住院频率增加、主要不良心血管事件（MACE）风险以及CKD病程的加剧紧密相连。此外，随着贫血程度的加剧，这些风险也呈现出相应的上升趋势[1]。然而，贫血原因复杂，若未深入挖掘贫血的具体原因、进行详尽的鉴别诊断，可能掩盖其他潜在的健康问题，如慢性感染、自身免疫性疾病、营养不良、慢性出血等，这些问题如果得不到及时诊断和治疗，可能会进一步加剧患者的病情，影响其生活质量和生存率。

根据《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》推荐的肾性贫血诊断及鉴别路径[2]，肾性贫血诊断是复杂的临床问题，应对CKD患者应进行系统的贫血评估。对于CKD贫血的诊断，应鉴别引发贫血的各种疾病。

肾性贫血诊断及鉴别路径

在临床实践中，对贫血的诊断应包括全面的病史收集、体格检查、实验室检测，以及必要时的进一步检查，如骨髓检查。通过这些详尽的诊断流程，医生可以更准确地识别贫血的类型和原因，从而制定个性化的治疗计划。例如，对于由于营养不良缺乏引起的贫血，需要通过补充相应的造血原料，包括铁、叶酸和维生素B12等，来改善贫血状况；而对于由于慢性肾脏病导致红细胞生成减少引起的贫血，可能需要在满足造血原料基本充足的条件下，进一步使用红细胞生成刺激剂（ESAs）或低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物，促进红细胞生成。

在本病例中，患者呈现典型的肾性贫血临床特征，包括乏力、贫血貌，以及合并有糖尿病、高血压、冠心病、脑梗死等多种疾病。对这名患者贫血的诊断及鉴别，我们可以从贫血的病理生理机制入手。

贫血的病理生理机制可归纳为3点：红细胞丢失过多，红细胞生成减少，红细胞破坏过多。结合患者病史，对于红细胞丢失过多，例如常见的消化道出血，该患者暂无相关症状及危险因素，予以排除；对于红细胞破坏过多，患者的实验室检查不支持溶血性贫血、脾功能亢进等，予以排除。而在红细胞生成减少方面，结合患者辅助检查结果：患者维生素B12水平正常，但存在功能性铁缺乏，提示造血原料缺乏；慢性肾脏病患者甲状旁腺素升高，提示存在甲状旁腺功能亢进；超敏C反应蛋白及C反应蛋白均升高，提示患者存在微炎症状态。这些因素相互作用，导致该患者红细胞生成减少，可初步诊断为肾性贫血。

治疗策略精雕细琢

肾性贫血的临床应对之道

在明确了该患者肾性贫血的诊断和鉴别之后，我们已经可以确定这名患者是CKD导致的红细胞生成减少，最终造成肾性贫血。基于该诊断，我们可以进一步进行治疗策略的探讨。

首先我们需要明确肾性贫血的治疗目标。既往的临床研究表明，不同的血红蛋白（Hb）水平意味着不同的疾病预后。多项研究证实，相比Hb 11-12 g/dL，Hb 10-11 g/dL全因死亡风险增加12%，且Hb水平越低，全因死亡风险越高[3]；经治后Hb≥11 g/dL患者2年后肾脏生存率51.47%，显著高于经治后Hb<11 g/dL患者[4]。然而荟萃分析显示，经治后Hb>13 g/dL患者未获得生活质量的显著改善。基于临床研究和荟萃分析的结果，国内肾性贫血领域指南也不断推陈出新，最终结合现有最新证据，《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》推荐肾性贫血的Hb靶目标为Hb≥11 g/dL，但不超过13 g/dL[2]。

在本案例中，患者的Hb水平已明显降低，并出现贫血症状，无论是对预后还是生活质量都会产生不良影响。因此，及时进行肾性贫血的筛查和确诊非常重要。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》推荐：3期以上CKD患者应常规进行贫血筛查，Hb＜10 g/dL时及时开始肾性贫血治疗。糖尿病肾病患者在CKD 2期开始筛查Hb水平，并评估铁等相关指标，发现贫血应立即启动治疗。结合该患者的具体情况，Hb水平为83 g/L，应立即启动贫血治疗，治疗靶目标为Hb≥11 g/dL，但不超过13 g/dL。

肾性贫血患者中Hb水平不稳定普遍存在[5]，而CKD贫血患者中Hb变异性与CKD贫血患者肾功能快速下降相关[6]，且不稳定的Hb增加了心血管事件、死亡等多重不良风险[7,8]。因此，在明确肾性贫血治疗的Hb靶目标及其制定依据后，治疗策略还需要考虑如何进行Hb的监测，并维持Hb长期达标，改善肾性贫血患者预后。

在启动贫血的初始治疗之后，需要根据患者定期的Hb监测结果，结合患者具体情况，进行个体化的治疗方案调整。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》推荐，对于合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者，至少每月检测1次血常规、网织红细胞计数；贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的CKD患者，至少每3个月检测1次血常规[2]。

铁代谢指标也是贫血监测和管理的重要内容。贫血患者可能存在绝对铁缺乏或功能性铁缺乏两种情况，该患者血清转铁蛋白1.57 g/L，SF 181.5 ng/ml，TSAT 18%，血清铁7.29 umol/L，符合功能性铁缺乏的表现。

合并贫血和贫血初始治疗阶段的CKD患者，至少每月检测1次SF和TSAT；贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的CKD患者，至少每3个月检测1次SF和TSAT。

绝对铁缺乏和功能性铁缺乏的区别

SF：铁蛋白；TSAT：转铁蛋白饱和度

治疗新纪元

HIF-PHI类药物的突破与卓越之旅

肾性贫血的常用药物包括ESA和铁剂。然而，本病例中，患者CRP偏高，存在微炎症状态，且存在功能性铁缺乏，这些问题也是肾性贫血治疗中比较典型的治疗困境。

在炎症状态方面，既往研究表明在NDD患者中，高达32%～35%的患者可观察到CRP升高的炎症状态[9,10]。与非炎症患者比较，NDD-CKD患者基线CRP升高预示着血红蛋白水平更低，对EPO的反应更差，住院率也更高[9]。而在炎症状态下，使用ESA治疗肾性贫血不仅无法改善铁代谢，还可能增加高血压、血栓形成和卒中等心血管事件风险。此外，部分患者对ESA反应不佳，炎症也是主要影响因素之一[11]。

在铁代谢方面，NDD-CKD贫血患者中，高达70%的患者并非绝对铁缺乏[12]。其中功能性铁缺乏的患者，虽然体内铁储备充足，但可被红细胞前体细胞摄取和利用的铁不足。补充铁剂对这些患者来说，对贫血的治疗效果有限，还可能带来铁负荷超载的问题。铁过载早期可无症状，但随着疾病进展，可能对机体各系统带来一系列安全性问题，包括心律失常，垂体功能减退，肝硬化，骨质疏松，慢性疲劳等[13]。

面对这些常见的治疗困境，HIF-PHI类药物提供了一种新的治疗选择。《中国肾性贫血诊治临床实践指南（2021版）》推荐，对于SF 500~800 μg/L、存在功能性铁缺乏的患者，可尝试HIF-PHI治疗[2]，通过下调铁调素，提高铁剂的利用，改善功能性铁缺乏，达到治疗贫血的目的。

HIF-PHI是一种小分子口服药物，通过模拟低氧环境，抑制脯氨酸羟化酶活性，通过促进内源性促红细胞生成素至生理代偿水平，从而提高Hb水平；此外，HIF-PHI可通过下调铁调素，增加机体对铁的吸收、转运和利用，减少铁剂用量。

对于这位患者，临床采用了罗沙司他作为初始的贫血治疗手段。罗沙司他是全球第一个HIF-PHI类药物，在中国领先全球完成了Ⅰ~Ⅲ期临床试验，于2018年底正式获批上市，至今已在临床应用5年[14]，积累了较为丰富的临床经验。

HIF-PHI在肾性贫血的长期管理中展现出了显著的优势。一项全国、多中心、前瞻性单臂真实世界研究（ROXSTAR研究），共纳入2021例CKD贫血患者，结果表明罗沙司他能提升并长期维持Hb水平[15]。罗沙司他的口服便利性也提高了患者的依从性，对于肾性贫血Hb的长期达标起到非常重要的作用。

此外，在非透析人群中，罗沙司他提升Hb水平较少受微炎症水平影响。一项随机对照试验，纳入70例肾性贫血的患者，随机分成罗沙司他治疗的观察组（n=35）和用重组人促红细胞生成素注射液治疗的对照组（n=35），持续治疗8周后的结果表明，罗沙司他组较对照组的微炎症状态有所改善[16]。

HIF-PHI的另一优势是对铁代谢的改善。HIF-PHI治疗可通过降低铁调素、增加转铁蛋白来促进铁的转运和利用，通过改善铁稳态来纠正肾性贫血，可使患者减少对静脉铁和超生理剂量铁的需求，降低了铁过载的风险。一项纳入12项研究，1010名患者的荟萃分析发现，HIF-PHI类药物可使NDD患者铁调素、TSAT显著下降，转铁蛋白显著增高，而血清铁无显著变化[17]。

在使用HIF-PHI类药物治疗肾性贫血时，我们需要注意药物的剂量调整和监测。根据患者的反应和耐受性，需要适时调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

此外，还需关注药物的潜在副作用，确保患者的安全。最新真实世界研究中，罗沙司他安全性数据表现良好，52周随访期间未发现超预期不良事件，最常见药物相关的不良事件分别为呕吐(1.3%)、高血压(1.0%)、失眠(0.9%)[15]。通过密切监测和及时调整治疗策略，我们可以为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

罗沙司他治疗肾性贫血剂量调整推荐[11]

通过三位教授的深入讨论，我们对NDD-CKD贫血患者的诊断、治疗和管理有了更全面的认识。通过综合考虑患者的临床症状、实验室检查结果、既往病史以及生活质量，我们可以为患者提供更精准和个体化的治疗方案。罗沙司他作为一种口服HIF-PHI类药物，在NDD-CKD贫血的治疗方面具有其独特的优势。无论患者基线铁状态如何，均可安全、有效地提升Hb，同时改善铁代谢，降低铁调素，且较少受微炎症影响。

同时，长期管理和定期监测对于确保患者治疗效果至关重要。综合的贫血治疗和管理，能够避免长期低血红蛋白带来的靶器官（如心脑血管等）进一步损害，延缓透析，减少再次住院风险和患者医疗费用负担。我们期待在未来的临床实践中，HIF-PHI类药物能够为更广泛的患者带来优化的治疗选择，提高患者的生活质量和疗效。

参考文献：

1. Palaka E, et al. Int J Nephrol. 2020 Jul 1;2020:7692376.

2. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组. 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中华医学杂志 2021,101(20):1463-1502

3. Molnar MZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Aug;6(8):1973-81.

4. Hayashi T, et al. Clin Exp Nephrol. 2019 Mar;23(3):349-361.

5. Ebben JP, et al. Clin J Am Soc Nephrol . 2006 Nov;1(6):1205-10.

6. 2023 ERA-EDTA #3537-RAPID DECLINE IN KIDNEY FUNCTION IS ASSOCIATED WITH HIGHER HEMOGLOBIN VARIABILITY IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

7. Kuragano Takahiro , et al. 2560 HEMOGLOBIN VARIABILITY AND ADVERSE CLINICAL EVENTS IN PATIENTS WITH NON-DIALYSIS-DEPENDENT CHRONIC KIDNEY DISEASE AND ANEMIA IN CONTINUOUS CARE, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 38, Issue Supplement_1, June 2023

8. Lin FJ, et al. Int Urol Nephrol. 2018 Sep;50(9):1703-1712.

9. Ortega O, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Jun;17(6):1105-9.

10. Stenvinkel P et al.. Blood Purif. 2001;19(1):53-61.

11. 中华医学会肾脏病学分会.重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识[J].中华医学信息导报,2008,23(8):20-22.

12. Awan AA,et al. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jan 1;36(1):129-136.

13. Brissot P, et al. Haemochromatosis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Apr 5;4:18016.

14. DhillonS. Roxadustat: First global approval[J]. Drugs, 2019, 79(5):563-572. DOI: 10.1007/s40265-019-01077-1

15. Xiaoying Du, et al. A National, Multi-Center, Prospective Study Evaluating the Long-Term Safety and Effectiveness of Roxadustat for Anemia Treatment in Patients with CKD (ROXSTAR Registry). ASN 2023. TH-PO980.

16. 李金花,等.中国医学创新.2021,18(25):28-31.

17. Zheng Q, et al.Nephrol Dial Transplant. 2021 Aug 27;36(9)_1603-1615.