新药来了！FDA新药获批，涉及皮肤感染、眉间纹、冻伤，银屑病领域也有喜讯~

近期又有不少皮肤疾病相关的临床研究发布，还有3款新药获批，涉及银屑病、皮肤感染、冻伤和医美领域，还有一项药物的获批竟然是基于十年前的小型临床试验，我们一起来看看吧！

银屑病曙光：IL-23受体拮抗剂有望成口服治疗新选择

银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性皮肤病，可严重影响患者的生活质量。近年来，注射用IL-23抑制剂的出现为中重度银屑病患者带来了高效的治疗选择。但仍有不少患者更倾向于口服治疗。近期NEJM发布的FRONTIER1 Ⅱ期临床试验让我们看到了口服IL-23受体拮抗剂治疗银屑病的曙光[1]。

FRONTIER 1是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期剂量范围研究。纳入对象为18岁及以上的中重度斑块状银屑病患者，银屑病面积和严重程度指数（PASI）≥12分，总体医师评估（IGA）≥3分，体表面积受累（BSA）≥10%。共255名患者按1:1:1:1:1:1的比例随机分配到安慰剂对照组和5个不同剂量的JNJ-77242113治疗组，接受为期16周的双盲治疗（图1）。

图1：患者分组情况和用药策略

JNJ-77242113是一种新型口服IL-23受体拮抗肽。可选择性结合IL-23受体（IL-23R），从而抑制IL-23信号通路（图2）。

图2：JNJ-77242113作用机制

研究的主要疗效指标是第16周时PASI评分相对基线改善≥75%（PASI 75）的患者比例。令人振奋的是，试验结果显示JNJ-77242113的疗效与剂量呈正相关，在100mg每日两次给药的最高剂量组，79%的患者在16周时达到了PASI 75，而安慰剂组仅有9%（图3）。

图3：各组PASI 75情况

此外，在PASI 90、PASI 100、IGA 0-1分等次要疗效指标上，JNJ-77242113的各个剂量组也都明显优于安慰剂组。结合AAD大会poster数据[2]，JNJ-77242113治疗组达到PASI绝对阈值和BSA绝对阈值的患者比例，也明显增加并表现出剂量依赖性（图4）。

图4：各组PASI绝对阈值和BSA绝对阈值情况

值得一提的是，研究还纳入了患者报告结局指标，如皮肤病生活质量指数（DLQI）、银屑病症状体征日记（PSSD）评分等。结果显示，JNJ-77242113治疗也显著改善了患者的生活质量。

在安全性方面，JNJ-77242113各剂量组与安慰剂组的不良事件发生率相似，均在50%左右（图5），最常见的是新冠肺炎和鼻咽炎，未发现与剂量相关的安全性问题。整个研究过程中没有死亡、严重心血管事件或癌症发生。

图5：各组不良事件发生率

此外，通过检测反映IL-23/IL-17通路活性的血清生物标志物人β-防御素2（hBD-2）水平，研究者进一步验证了JNJ-77242113在体内抑制IL-23通路的作用机制（图2）。

总之，FRONTIER 1研究初步证实了口服IL-23受体拮抗剂JNJ-77242113对中重度斑块状银屑病的治疗作用，为患者提供了一个潜在的新选择。尽管还需要更大规模和更长期的临床试验来进一步验证其长期疗效和安全性，但这一里程碑式的研究成果无疑让患者和医生都看到了口服治疗银屑病的希望。

皮肤感染和医美新进展：两款新药获FDA批准上市

创新疗法：Zevtera

疾病：急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）

获批日期：2024年4月3日

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）是FDA于2018年才提出来的概念，是一个针对严重皮肤软组织感染的新类别，包括蜂窝织炎、丹毒、严重皮肤脓肿和最小病灶面积为75cm2的创口感染，主要用于在临床试验中评估全身用药。

除了ABSSSI，Zevtera还被获批用于治疗成人金黄色葡萄球菌血流感染（菌血症）（SAB），包括患有右侧感染性心内膜炎的患者；还有三个月至18岁以下的社区获得性细菌性肺炎（CABP）成人和儿童患者[3]。而此次获批治疗ABSSSI是通过一项随机、对照、双盲、多中心试验进行评估的[4]。

研究人员将679名受试者随机分配到Zevtera组（335名）和对照组（万古霉素加氨曲南，344名患者）治疗。疗效的主要衡量标准是治疗开始后48-72小时的早期临床反应，即原发性皮肤病变减少大于20%、持续至少72小时且无需额外抗菌治疗或手术处理。

在接受Zevtera的受试者中，91.3%达到了早期临床缓解，而接受对照药物的受试者中这一比例为88.1%（图6）。

图6：两组ABSSSI缓解情况

Zevtera治疗成人ABSSSI最常见的副作用包括恶心、腹泻、头痛、注射部位反应、肝酶水平升高、皮疹、呕吐和味觉改变（味觉障碍），但基本处于安全可控的范围。

十年研究铺就新药获批，Iloprost治疗严重冻伤显奇效

创新疗法：Iloprost

治疗疾病：严重冻伤

获批日期：2024年2月24日

冻伤是高寒地区的常见病症，在我国北方地区，冻疮膏是大家再熟悉不过的药物，但直到2024年2月24日，FDA才批准首个治疗严重冻伤的药物Iloprost[7]，其获批还是基于10多年前的一项小型临床试验，研究结果于2011年1月13日发布在NEJM上[8]（图7）。

图7：研究来自于10多年前的小型临床试验

这项前瞻性开放标签随机对照研究，纳入了1996年至2008年期间47例严重冻伤患者，来比较包括Iloprost在内的三种治疗方案的疗效。患者被随机分为三组（表1），分别接受8天不同治疗。

表1：3组用药策略

第8天用99mTc-MDP全身骨显像检查评估疗效。结果显示，与buflomedil组60%的截肢风险相比，Iloprost组截肢风险显著降低至0%（P<0.001），Iloprost+rt-PA组为19%（P<0.03）。从而Iloprost的疗效在考虑截肢手指/脚趾数量和冻伤严重程度后得到了证实，并且不良反应均较轻微。

基于研究结果，研究者建议对严重冻伤（Ⅲ度以上）患者，在快速复温后使用阿司匹林+Iloprost。至于是否额外加用rt-PA溶栓，需要根据病情严重程度（至少Ⅳ度）、有无创伤（尤其颅脑损伤）、医学禁忌证以及距离复温的时间等个体化决定。

参考文献：

[1]Bissonnette R,Pinter A,Ferris LK,et al.An Oral Interleukin-23-Receptor Antagonist Peptide for Plaque Psoriasis.N Engl J Med.2024;390(6):510-521.doi:10.1056/NEJMoa2308713

[2]ADA,Poster 54112,Improvements in Psoriasis Area and Severity Index and in Percent Body Surface Area of Psoriasis With JNJ-77242113:Treat-to-Target Analyses in the FRONTIER 1 Study

[3]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-antibiotic-three-different-uses

[4]Overcash JS,Kim C,Keech R,et al.Ceftobiprole Compared With Vancomycin Plus Aztreonam in the Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections:Results of a Phase 3,Randomized,Double-blind Trial(TARGET).Clin Infect Dis.2021;73(7):e1507-e1517.doi:10.1093/cid/ciaa974

[5]https://www.prnewswire.com/news-releases/hugel-receives-fda-approval-in-the-united-states-of-letybo-letibotulinumtoxina-wlbg-for-injection-for-the-treatment-of-glabellar-lines-302078434.html#xd_co_f=MDViOWVjYjktOGQxNi00OTVlLWJhN2YtMzI4NmJkMGI1MDQ0~

[6]https://www.biospace.com/article/hugel-challenges-botox-with-fda-approval-for-neurotoxin-injection-for-frown-lines/

[7]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-treat-severe-frostbite

[8]Cauchy E,Cheguillaume B,Chetaille E.A controlled trial of a prostacyclin and rt-PA in the treatment of severe frostbite.N Engl J Med.2011;364(2):189-190.doi:10.1056/NEJMc1000538