作者：Gcplive 来源：药评中心 骨质疏松症（OP）是最常见的骨骼疾病。 全国65岁以上人群骨质疏松症患病率为32%，其中女性为51.6%，男性为10.7%。骨质疏松性骨折的危害巨大，发生髋部骨折后1年内，20%患者可能死于各种并发症。 一、抗骨质疏松药物的分类 骨组织是一个代谢非常旺盛的组织。骨质疏松症（OP）的发生主要是由于骨质流失速度超过骨质形成速度，并不都是因为单纯缺钙。 药物分类 常用药物 骨营养补充剂 补钙剂 碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙 活性维生素D类似物 骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇 骨吸收抑制剂 双膦酸盐类 阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸 RANKL单克隆抗体 地舒单抗 降钙素 鲑降钙素、依降钙素 雌激素受体调节剂 雷洛昔芬 骨形成促进剂 甲状旁腺激素类似物 特立帕肽 双重作用药物 硬骨抑素单克隆抗体 罗莫佐单抗 其他机制类 维生素K类 四烯甲萘醌 二、抗骨质疏松药物的选择 1、绝经后女性患者 推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠、唑来膦酸和米诺膦酸等）、地舒单抗、特立帕肽或罗莫佐单抗。 2、成年男性患者 推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠或唑来膦酸）或地舒单抗。 3、糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）患者 推荐药物包括双膦酸盐（阿仑膦酸钠或唑来膦酸）、地舒单抗或特立帕肽。 4、对于高骨折风险且静脉血栓栓塞风险低的绝经后女性患者的二线治疗，推荐使用雷洛昔芬。 5、推荐新发椎体骨折伴急性疼痛的患者短疗程使用鲑降钙素。 三、抗骨质疏松药的联合用药 不建议联合应用相同作用机制的药物。 在应用抗骨吸收药物，如双膦酸盐和地舒单抗治疗的患者，推荐同时补充足量的钙剂和维生素D，且治疗期间监测血钙水平。 四、抗骨质疏松症药物疗程 个体化。 所有治疗应至少持续1年。 建议静脉双膦酸盐治疗3年，口服双膦酸盐治疗5年，疗程结束后对骨折风险进行评估，如为低风险，可考虑实施药物假期；如骨折风险仍高，可以继续使用双膦酸盐或换用其他抗骨质疏松症药物。 特立帕肽疗程为18~24个月。 降钙素连续使用时间一般不超过3个月。 罗莫佐单抗的适应证为存在骨折高风险的绝经后女性。考虑主要心血管不良事件的发生风险，使用时间限制为12个月。 五、常用治疗药物及注意事项 1、骨营养补充药 阿法骨化醇 骨化三醇 用药目的 用于提高骨密度 用于提高骨密度 用法用量 口服，0.5μg/次，qd 口服，0.25μg/次，bid 药动学 在肝中活化为骨化三醇 不需要活化 临床疗效 适当剂量的活性维生素D能促进骨形成和矿化，并抑制骨吸收; 有研究表明，活性维生素D对增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒风险，进而降低骨折风险 不良反应 长期大剂量用药可能会引起高血钙综合征或钙中毒，建议定期检查患者血钙或尿钙水平。 相互作用 与钙剂合用可能会引起血钙升高； 与大剂量磷剂合用可诱发高磷血症； 与噻嗪类利尿剂合用有发生高钙血症的危险； 与洋地黄毒苷类药物合用若出现高钙血症易诱发心律失常 阿法骨化醇、骨化三醇： 在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用。 2、抑制骨吸收药 （1）双膦酸盐类 阿仑膦酸钠 唑来膦酸 利塞膦酸钠 用药目的 用于预防骨质疏松症引起的骨折 同阿仑膦酸钠 用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症 用法用量 口服，70mg/次，1次/周，早餐前至少30min空腹用200ml温开水送服 静滴，5mg/次，1次/年，静脉滴注不得小于15min 口服，5mg/次，1次/d，餐前30min直立位200ml清水送服 药动学 在骨内的半衰期约10年以上 血浆清除半衰期为146h 血浆中终末半衰期达480h 临床疗效 双膦酸盐能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。 可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低发生椎体、非椎体和髋部骨折的风险 不良反应 上腹疼痛、反酸等症状； 一过性“流感样”症状（发热、骨痛、肌痛等），症状明显者可用解热镇痛药对症治疗； 罕见下颌骨坏死，对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。 相互作用 与钙剂、抗酸剂、含二价阳离子药同服会影响吸收； 与氨基糖苷类合用会诱发低钙血症。 （2）RANKL单克隆抗体 地舒单抗是一种特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体。 地舒单抗 用药目的 国内批准用于治疗高骨折风险的绝经后骨质疏松症；FDA还批准治疗男性骨质疏松症和GIOP。 用法用量 地舒单抗注射剂，每支60mg（1mL），每半年皮下注射1次，每次60mg。 药动学 皮下注射60mg剂量后，在第10天达到最大血药浓度（Cmax）；在达到Cmax后，血清水平在3个月内逐渐下降，半衰期为26天。53%患者在给药后6个月时无法检测到地舒单抗。 临床疗效 地舒单抗能够抑制RANKL与其受体RANK结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度，降低骨折发生风险。 不良反应 地舒单抗总体安全性良好，长期应用略增加ONJ（颌骨坏死）或AFF（非典型性股骨骨折）的发生风险。 相互作用 治疗前、后需补充充足的钙剂和维生素D。 （3）降钙素类 鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月。 鲑降钙素 依降钙素 用药目的 用于降低破骨细胞活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢骨转换 用于治疗骨质疏松症及骨质疏松引起的疼痛 用法用量 皮下或肌内注射：50IU/d或隔日100IU。 喷鼻：每日或隔日100~200IU，单次或分次给药 肌内注射，10IU/次，2次/周。 药动学 肌内注射，半衰期为1.0h；皮下注射，半衰期为1.0~1.5h；鼻黏膜给药，半衰期约为20min。 肌内注射，消除半衰期为41.7min 临床疗效 能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量； 依降钙素：降低椎体骨折的风险； 鲑降钙素：降低椎体及非椎体(不包括髋部)骨折的风险 不良反应 少数患者注射药物后出现面部潮红、恶心等不良反应，偶有过敏现象，按照药品说明书的要求，确定是否做过敏试验 相互作用 依降钙素：与双膦酸盐类骨吸收抑制剂合用，可能出现低钙血症 （4）选择性雌激素受体调节剂类 代表药物：雷洛昔芬。 选择性雌激素受体调节剂类，不是雌激素，在骨骼与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险;而在乳腺和子宫则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫。 雷洛昔芬 用药目的 用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症 用法用量 口服，60mg/次，1次/d 药动学 口服后吸收迅速，存在首过效应和肝肠循环，血浆清除半衰期为27.7h 临床疗效 降低骨转换至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度，降低发生椎体骨折的风险。 不良反应 常见不良反应有潮热出汗、腿部痉挛，绝大多数不良反应无需停止治疗； 严重不良反应有深静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、脑血管意外、肺栓塞。 相互作用 与消胆胺（或其他阴离子交换树脂）同时服用可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环；雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度。 3、促进骨形成药 甲状旁腺素类似物是当前促骨形成的代表性药物，国内已上市药物为特立帕肽。 特立帕肽 用药目的 用于降低骨折高发风险的绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险 用法用量 大腿或腹部皮下注射，20μg/次，1次/d 药动学 经肝脏和肝外两条途径清除，皮下给药半衰期为1h 临床疗效 能有效地治疗绝经后严重骨质疏松，提高骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生的危险。 不良反应 少数患者注射特立帕肽后血钙浓度有一过性轻度升高，并在16到24h内回到基线水平。 用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生； 治疗时间不超过2年。 相互作用 特立帕肽能瞬时提高血钙水平，高血钙可能导致患者洋地黄中毒，因此使用洋地黄的患者应慎用特立帕肽。 4、硬骨抑素单克隆抗体 罗莫佐单抗是硬骨抑素单克隆抗体，通过抑制硬骨抑素的活性，拮抗其对骨代谢的负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。 罗莫佐单抗 用药目的 美国FDA和EMA批准的适应证为存在骨折高风险的绝经后女性。 用法用量 罗莫佐单抗注射剂，规格每支105mg(1.17mL)，每月使用210mg，皮下注射，总疗程为12个月 药动学 半衰期12.8天。 罗莫佐单抗也属于单抗类药物，理论上不经过肾脏代谢，同时也有研究证实其在不同水平的肾功能中具有相似的安全性 临床疗效 增加骨质疏松症患者骨密度，降低椎体及髋部骨折风险。 不良反应 FDA黑框警告:该药可能会增加心肌梗死(心脏病发作)、中风和心血管疾病死亡的风险；该药不应使用于过去一年内有心脏病发作或中风的患者；对其他具有心血管风险因素的患者，应权衡治疗利弊;如果患者在治疗过程中心脏病发作或中风，应立即停止使用罗莫佐单抗 相互作用 尚未开展药物相互作用的相关研究。 5、双重作用药物 本类药物可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，可降低椎体和非椎体骨折的发生风险。 雷奈酸锶 依普黄酮 用药目的 用于治疗绝经后骨质疏松症以降低椎体和髋部骨折的危险性 用于改善骨质疏松症的骨量减少 用法用量 睡前口服，2g/次，1次/d 饭后口服，200mg/次，3次/d 药动学 半衰期为60h，不经肝脏代谢，主要以原型通过肾脏和胃肠道清除 半衰期9.8h，经肾脏清除 临床疗效 能显著提高骨密度，改善骨微结构，降低发生椎体 和非椎体骨折的风险。 直接抑制骨的吸收；通过雌激素样作用增加降钙素的分泌，间接产生抗骨吸收作用；促进骨的形成。 不良反应 可能引起心脑血管严重不良反应，如果患者发生了缺血性心脏病、外周血管病或脑血管疾病，或高血压未得到控制，应停用雷奈酸锶。 常见的不良反应有胃纳减退、恶心、呕吐、腹痛、腹胀。 相互作用 食物、牛奶，以及含有钙的药品降低雷奈酸锶生物利用度，需间隔2h服用； 与四环素和喹诺酮类抗菌药物合用可减少它们的吸收。 与雌激素、茶碱和香豆素类抗凝剂合用时，会增强它们的作用，应慎用 6、维生素K类 四烯甲萘醌是γ-羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成中起着重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必须的，具有提高骨量的作用。 四烯甲萘醌 用药目的 批准的适应证为提高骨质疏松症患者的骨量。 用法用量 四烯甲萘醌胶囊，15 mg /粒，每次口服15 mg，每日3 次，饭后口服。（空腹服用时吸收较差，必须让患者饭后服用） 药动学 吸收率随饮食中脂肪含量的增多而增加。 临床疗效 能够促进骨形成，并有一定抑制骨吸收作用，能够轻度增加骨质疏松症患者的骨量 不良反应 主要不良反应包括胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和转氨酶轻度升高 相互作用 不可与华法林合用。 参考文献： 1、原发性骨质疏松症诊疗指南（2022） 2、骨质疏松症治疗药物合理应用专家共识（2023）