更便宜好用的抗癌新星——CAR-NK细胞疗法,有望赶超天价CAR-T

海桃康康 2024-02-14 05:34:57

2023年欧洲血液学协会(EHA)大会上公示了NKX019的1期试验(NCT05020678)的初步数据。NKX019是一种冷冻保存的CD19靶向的同种异体CAR-NK细胞疗法,可用于治疗B细胞恶性肿瘤。

这项研究,纳入了19例患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的患者,这些患者中位年龄为59岁,ECOG体能状态为0或1,之前都接受过至少2种治疗。在治疗过程中,患者需要先接受淋巴细胞清除术(环磷酰胺+氟达拉滨);之后再接受NKX019治疗。

结果显示,在这些可评估的患者(n=10)中,总体缓解率为80%,其中完全缓解(CR)率为70%;大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的CR率为50%。这项突破性的进展,也让“CAR-NK细胞”这一后起之秀进入人们的视野。

何谓CAR-NK疗法?

CAR-NK细胞,即嵌合抗原受体-NK(chimeric antigen receptor-NK,CAR-NK)细胞,是仿造CAR-T细胞的设计,使人工合成的CAR结构,通过转基因工程的方式,转录NK细胞,相当于给NK细胞装上“GPS”装置,使其在保留NK细胞原有功能的前提下,又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白,让狡猾的癌细胞“无处遁形”。

CAR-T和NK细胞疗法的优与劣

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CAR-T细胞——昂贵的抗癌“明星产品”

CAR-T细胞疗法是癌症免疫治疗领域炙手可热的明星产品,它是通过插入一段编码CAR的DNA片段,对患者自身T细胞进行重新编程,该疗法在治疗血液肿瘤[如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤]等方面,取得了巨大的成就,目前全球已有8款CAR-T细胞产品上市。

但CAR-T疗法也存在一定的局限性,比如制造过程繁琐且漫长,还可能引起细胞因子释放综合征等不良反应,从而增加治疗费用和住院时间,也阻碍了CAR-T疗法大规模投入临床使用的进程。

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NK细胞——抗癌第一线的免疫“副将”

NK细胞即自然杀伤细胞(Natural killer cells),是从造血干细胞(HSC)分化而来的先天免疫细胞,在抵御病原体和癌细胞的一线防御中发挥着关键作用。

目前关于CAR的研究大多集中在T细胞,但事实上,NK细胞才是人体抗癌的种子选手,无需预先致敏,即可杀伤癌细胞,当其他细胞还没反应过来的时候,NK细胞就已经冲锋在了抗癌的第一线;且来源广泛(如脐带血、外周血、诱导多能干细胞等),安全性还高,故成为过继性免疫治疗的理想选择。

不过,NK细胞也有局限性,比如在人体内的占比低、持续扩增能力弱、输注后疗效持续时间短等,故而限制了其使用,通常作为抗肿瘤免疫的“副将”使用。然而放着这么好的种子选手不用岂不可惜,近年来研究人员致力于结合CAR-T和NK细胞的优势,并避其所短,由此研发出了抗癌能力更强、副作用更小的“CAR-NK细胞”。

CAR-NK疗法优势显著

1.抗癌效果更好

CAR-NK细胞不仅能作为抗癌的“先行军”,还能协助T细胞一起并肩作战,发挥更好的抗癌效果。

首先,通过NK细胞释放含有穿孔素、颗粒酶的胞质颗粒,裂解肿瘤细胞,直接奋战在抗癌的第一线。且相较于T细胞,NK细胞无需抗原呈递,起效更迅速。

其次,通过激活CAR通路,协助T细胞识别肿瘤抗原,杀伤特定的癌细胞。

2.阻止免疫逃逸

与CAR-T细胞不同,CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力,使异常细胞很难通过下调CAR靶向抗原而逃脱,从而避免了肿瘤逃逸事件的发生。

3.副作用更小

异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用,可能引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征等不良反应,所以目前T细胞治疗必须来源于患者自体。

而CAR-NK细胞来源广泛,自体或同种异体来源皆可,且不易引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征、神经毒性等严重不良反应。

4.实用性更高

CAR-NK细胞不会引起移植物抗宿主病,因此无需与患者匹配,即可从供体提供给受者,这意味着一个供体可以制备多个“现货型”CAR-NK细胞产品,不仅大大缩短了患者的治疗时间,而且价格还比CAR-T细胞低廉,更容易被患者接受。

想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助,且经济条件允许的情况下,患者可以先将病历提交至无癌家园医学部(四零零六二六九九一六)进行初步评估。

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CAR-NK在血液肿瘤治疗中“大放异彩”

与CAR-T疗法相似,CAR-NK疗法最初也是被用来治疗血液系统恶性肿瘤,如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。研究显示,CAR-NK细胞疗法对多发性骨髓瘤较为敏感;CD19重定向的CAR-NK细胞,可有效裂解白血病恶性细胞;不过目前研究较多的还是通过CD19-CAR-NK细胞,对抗B细胞恶性淋巴瘤。

MD安德森癌症中心进行过一项关于“CAR-NK治疗复发或难治性B细胞血液恶性肿瘤”临床试验。该试验选择11例接受过深度治疗的CD19阳性患者,包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL),这些患者在进行淋巴细胞清除化疗后,接受了单次CAR-NK细胞输注治疗。

结果显示,总体缓解率为73%(11例患者中的8例出现缓解),完全缓解率为64%(11例中的7例达到完全缓解)。且在输注后1年内,确认了该项治疗的持久性。

CAR-NK进军实体瘤“硕果累累”

目前,多项研究证实了CAR-NK细胞在治疗实体瘤方面的可行性,主要包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等,下面小编就给大家介绍一下其中的佼佼者。

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国内首个“即用型”CAR-NK疗法临床实验获批——针对卵巢癌

2021年11月,国家药监局药品审评中心通过了一款“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”的临床试验申请。

据无癌家园小编获悉,此款产品是我国自主研发的,国内首个IND获批的“现货型”CAR-NK产品,标志着实体瘤治疗进入全新的篇章。

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NK010注射液——卵巢癌和急性髓细胞白血病的克星

2023年6月,美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液,在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病(AML)方面的临床试验数据。

结果显示,低剂量组和1例中剂量患者,在治疗两个疗程后,疾病评估稳定。其中,低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗,在接受治疗第3个疗程后,达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中,最佳疗效为病灶缩小60%。这些患者在停止治疗6个月后,再次评估疾病进展。其中,4例受试者在治疗随访期间,未发生细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病等不良反应。

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FT536临床试验获FDA批准——针对多种实体瘤

2022年1月10日,美国FDA批准创新CAR-NK疗法——FT536的新药临床研究(IND)申请。

FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“即用型”CAR-NK细胞疗法。MICA和MICB属于应激蛋白,在许多实体瘤上高水平表达。

此疗法I期临床试验主要针对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤。

小编有话说

CAR工程的出现,引领了细胞治疗领域的变革。其中,CAR-T奠定了免疫疗法的基础,不过它的缺点也激发了其他免疫效应细胞的研究。

具有先天免疫特性的NK细胞,经CAR修饰后有望为肿瘤治疗带来新突破,并有利于CAR-NK细胞通过临床转化,实现大规模工业化生产,为更多肿瘤患者带来希望。小编也期望未来会有更多技术与CAR工程结合,以增强免疫效应细胞功能,攻克更多的恶性肿瘤。

本文为无癌家园原创

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海桃康康

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