近日，国内胰岛素龙头企业甘李药业发布公告，三款1类创新药物GZR18注射液、GZR4注射液与GZR101注射液在II期临床研究中达到主要终点。十月秋风送爽，满园瓜果飘香。
甘李药业作为国内第一家工业化生产胰岛素的企业，自诞生之初就将研发刻在了基因里。此次公告亮点极多，3款第四代降糖药物的临床成功，将实现糖尿病患者的全病程覆盖——体现了甘李药业在糖尿病领域的深厚研发实力。
又全又快，四代新品全面覆盖
图片来源：甘李药业
甘李药业在三代胰岛素类似物上深耕多年，随着GZR18、GZR4和GZR101这3款第四代降糖药物的临床成功，将实现糖尿病患者的全病程覆盖——放眼全球，仅有诺和诺德和甘李具备这个能力。
值得一提的是，三代胰岛素类似物的代表来得时（甘精胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）分别于2000年和1999年在全球上市，而直到2020年，甘李才完成了国产首款门冬胰岛素生物类似药（锐秀霖）的上市。而如今，诺和诺德四代胰岛素周制剂Icodec（依柯胰岛素）于今年才在欧洲上市，甘李药业此举，成为中国首个且是唯一一个完成胰岛素周制剂2期临床的创新药企。从20年的差距到如今不足5年，以甘李药业为代表的中国药企，正在以实际行动逐渐追上乃至赶超全球老牌药企的研发步伐。
图片来源：摄图网
头对头，GZR18击败司美格鲁肽
根据国家临床试验登记平台的信息显示，甘李药业GZR18是第一个敢于与司美格鲁肽在2型糖尿病患者上进行头对头试验的产品。
司美格鲁肽作为划时代的GLP-1受体激动剂产品，其2023年全球销售额（Ozempic，2型糖尿病适应症）已达139亿美元。
而GZR18已经能够实现1月2次给药，在大大提高了糖尿病患者依从性的同时，药效优于每周一次的司美格鲁肽，实现了对司美格鲁肽的超越。目前，GLP-1受体激动剂的市场远未饱和，GZR18有望在百亿GLP-1市场中取得瞩目成绩。
糖化血红蛋白（HbA1c）的降幅是衡量降糖药物疗效的金标准。在中国2型糖尿病患者中进行的GZR18注射液与司美格鲁肽的头对头II期临床研究显示，GZR18在糖尿病初治患者中可降低糖化血红蛋白2.98%。该数据超过了全球范围内所有已发表的同类药物单药治疗文献数据，为全球最佳（司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽该项数据为1.55%，2.07%，2.15%），甚至超过了同类药物与其它降糖药物联合使用的降糖效果。
这也意味着糖化血红蛋白在10%以上的患者可以通过GZR18单药治疗，将糖化血红蛋白降低至控制目标，有望改写新诊断糖尿病患者的诊疗路径，具有十分重大的意义。期待甘李药业后续对GZR18的开发计划，能够真正造福糖尿病患者。
结合前段时间披露的减重数据，GZR18作为单靶点GLP-1类药物，1月2次给药，可实现糖化血红蛋白降低超过2%，减重有望超过20%，引领GLP-1类药物全面进入2.0时代。
GZR18的成功也引发了另一个讨论：以GLP-1 RA为基础的药物，有没有必要设计成多靶点？或者多靶点较单靶点的额外获益是否多于不良反应？
以替尔泊肽为例，其展现出GLP-1和GIP交叉免疫原性，并看到了更高的超敏反应和注射部位不良反应，而多靶点带来的额外获益却常难以撇清GLP-1R激活的贡献，成了一笔糊涂账。这非常类似于卡格列净同时作用于SGLT-2受体和SGLT-1受体，若想声称独特肠道降糖效果，首先需回答心脏安全性问题。
时至今日，GLP-1RA为基础的药物研发优选方向又分成两条赛道：是在单靶点上突破GZR18降糖减重和给药频率三方位的天花板，还是在靶点数量上继续刷新？
“1”>“7”？GZR4疗效优于德谷胰岛素
正面解读不容易被理解，反面解读很通俗易懂：与GZR4相比，打德谷胰岛素是否白打了六天？
糖尿病是不断进展的，当患者胰岛功能逐渐丧失，胰岛素走入患者生活后，他们的治疗方案将会变成日复一日频繁的注射与每日三餐随餐药物的治疗，意味着这将强行在患者的作息表中圈出密密麻麻的服药时间。与此如影随形般伴随的是腹部轮换注射留下的、患者自己也数不清楚的一圈圈的注射位点以及由此带来的疾病隐私的暴露与倍增的病耻感。
而胰岛素周制剂的最主要贡献，就是把胰岛素注射安排的日子从日历划掉大半。
在具体数据上，在胰岛素经治患者中，GZR4较德谷胰岛素优效。
目前，对胰岛素周制剂的顾虑就在于少打六天，是否会影响药效。临床数据表明，从基础胰岛素日制剂转换成GZR4，患者的血糖水平能得到进一步控制。同时，从文献数据可知，诺和诺德依柯胰岛素的药效与德谷胰岛素持平，表明GZR4可能具备优于依柯胰岛素降糖效果的潜力。
因此，回应本段开头的问题：不是白打了六天，而是GZR4将有能力赋予患者豁免这六针的权利，为已经进展至胰岛素治疗阶段的糖尿病患者带来全新的糖尿病治疗体验。
更上一层楼：GZR101的双胰岛素革命
糖尿病进展至胰岛功能严重不足时，患者需要补充的胰岛素不仅有基础部分，还包括餐时部分。
2针预混胰岛素或1+3（1针基础，3针餐时）是常用的治疗方案，此时患者的治疗负担进一步加剧。当患者已经只能通过每天注射控制血糖的时候，如何“少打一针”就成了最关键的课题。
GZR101是基础胰岛素GZR33和门冬胰岛素的复方制剂，既能有效管理空腹血糖，又能对当餐餐后血糖进行很好的控制。
目前，双胰岛素制剂中最成功的产品当属诺和佳（德谷门冬双胰岛素），它解决了预混胰岛素的混匀异质性问题，具备更稳定持久的降糖效果，在中国2023年销售额已经超过20亿元人民币，但并未在美国上市销售。
GZR101是中国首个与诺和佳进行头对头临床试验的创新药产品，从临床设计上和数据上看，GZR101优于每日1针或2针诺和佳，意味着GZR101有望成为超越诺和佳的下一代产品。
结语：在企业和资本疯狂追逐肥胖市场的今天，糖尿病患者，尤其是胰岛素使用患者的治疗需求被严重忽视，甚至不少企业已经放弃对GLP-1受体激动剂糖尿病适应症的开发。而经历胰岛素集采风波，价格大跳水带来的利润断崖式下跌的甘李药业，历经三年走出阴霾后，却仍然坚守着对糖尿病患者的承诺以及药物开发的初心。这种对患者治疗需求的深刻理解和追求科学极致的精神淋漓尽致地体现了中国胰岛素之父的情怀和抱负。
若一束光让夜更向黎明，那是纪元。
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来源：药智网 / 丁游游
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