据《癌症研究》（CANCER RESEARC）报道，近日美国食品药品监督管理局（FDA），批准了一款γδ2 T细胞疗法——ACE2016的研究性新药临床试验申请（IND），用于治疗EGFR阳性的晚期或转移性实体瘤。
ACE2016：治疗靶向EGFR实体瘤的“新型细胞疗法”
据《癌症研究》（CANCER RESEARC）报道，近日美国食品药品监督管理局（FDA），批准了一款γδ2 T细胞疗法——ACE2016的研究性新药临床试验申请（IND），用于治疗EGFR阳性的晚期或转移性实体瘤。
1期临床研究将评估ACE2016在局部晚期或转移性EGFR表达实体瘤患者中的安全性、耐受性和药效学，预计于2024年下半年对首位患者进行给药。该研究不仅推进了下一代细胞疗法的开发，同时为治疗靶向EGFR的晚期实体瘤提供了新思路，全球肿瘤医生网小编也将持续关注并及时报道后续研究成果。除了ACE2016外，以下疗法也可用于治疗以EGFR靶点为主的晚期肿瘤，比如结直肠癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等。
结直肠癌：CAR-T新药IND获批
结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，预计到2040年，新增病例将增加320万，由于CRC早期诊断的罕见性，当癌细胞浸润或转移到周围组织时，现有的手术、化疗和放疗等治疗方法并不能完全抑制CRC的进展、转移和复发，从而将严重威胁患者的生命健康。因此，开发有效且可耐受的疗法至关重要。近年来，过继性嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在结直肠癌治疗领域显示出良好的应用潜力，CAR-T细胞治疗结直肠癌的主要靶点包括CEA、EGFR、HER-2等，详见下表：
疗胃肠道癌症患者。CHM2101是一种新型CDH17靶向CAR-T细胞疗法，1/2期临床试验（NCT06055439）将针对晚期结直肠癌、胃癌、消化道神经内分泌肿瘤（NET）。
除此之外，在一项使用CEA-CAR-T细胞（NCT02349724）治疗CEA阳性结直肠癌（CRC）的Ⅰ期试验中，对10名患有复发性和难治性CRC转移的患者，给予CAR-T细胞回输治疗。结果显示，在10例患者中，7例在CAR-T细胞治疗后稳定，其中2例稳定超过30周，2例出现肿瘤缩小。且治疗期间未见与CAR-T细胞治疗相关的严重不良反应。
肺癌：古巴肺癌疫苗5年生存率从0升至23%
肺癌的发病率较高，每年约有超过200万例新发肺癌病例，但预后较差，仅有18%的患者能在确诊五年后存活下来，近年随着古巴肺癌疫苗（包括一代疫苗Cimavax-EGF、二代疫苗Vaxira）等免疫疗法的出现，为肺癌患者带来了“一线生机”！
Cimavax-EGF是一种人重组抗表皮生长因子（EGF）耗竭免疫疗法，由载体蛋白重组P64、人重组EGF偶联而成，2014年获古巴国家药品和医疗器械控制中心（CECMED）批准，用于治疗晚期肺癌，尤其是非小细胞肺癌患者，以延缓肿瘤生长、改善患者的生活质量。目前已在阿根廷、哥伦比亚、秘鲁、波斯尼亚、黑塞哥维那等国获批使用。
《Front Oncol（肿瘤防治杂志）》发表的Cimavax-EGF的Ⅲ期临床研究，共纳入405例晚期NSCLC患者，将其随机分为CIMAvax-EGF疫苗接种组、对照组（接受支持性治疗）。结果如下：
中位总生存期（OS）：疫苗接种组（12.43个月）vs 对照组（9.43个月）；
2年生存率：疫苗接种组（37%）vs 对照组（20%）；
5年生存率：疫苗接种组（23%）vs 对照组（0%）。
图1 两例患者接受CIMAvax-EGF治疗前后的CT对比
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胰腺癌：TCR-T治疗6个月，部分缓解率达72%
一例患有KRAS突变的71岁进行性转移性胰腺癌患者，在接受手术（开放式Whipple切除术）、放化疗等治疗后效果不理想，癌细胞转移至肺部。抱着最后的希望，该患者接受了靶向KRASG12D的TCR-T细胞治疗，并在回输细胞前，接受了环磷酰胺+托珠单抗预处理。
幸运的是，该患者在TCR-T治疗后第21天，血小板计数及绝对中性粒细胞得以恢复；在治疗第1个月，影像学检查示肺转移病灶消退；在治疗后6个月，部分缓解（PR）率达72%。
图1 TCR-T治疗前后，胸部影像学结果对比
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注：上图显示了回输TCR-T前、治疗后第85天和176天时，患者胸部增强计算机断层扫描对比，其中大约91.5%的T细胞，被转导为表达KRASG12D反应性TCR，箭头突出显示治疗前后的病变。
乳腺癌：NK/CAR-NK开辟新的治疗赛道
乳腺癌（BC）是女性癌症死亡最常见的原因，其常见治疗靶点是HER2、EGFR、CAK4/6等。根据美国癌症协会的年度癌症统计数据，2022年，乳腺癌几乎占所有新诊断癌症病例（男性及女性）的15%，其中约30%的BC患者会发生转移，而转移性乳腺癌患者的平均生存时间约为2年左右。
目前乳腺癌通常采用多种治疗方法联合应用，包括手术、放射治疗、免疫治疗（如NK/CAR-NK疗法）、化疗、抗内分泌治疗等。过继细胞疗法是癌症免疫疗法的一个分支，是利用免疫细胞攻击癌细胞，其中自然杀伤（NK）细胞是先天免疫的重要组成部分，在无需事先用抗原刺激的情况下，摧毁肿瘤细胞至关重要，自体或同种异体使用NK/CAR-NK细胞疗法为乳腺癌治疗提供了新的选择。
在一项“使用同种异体/自体NK细胞治疗复发性乳腺癌”的临床研究中，共纳入36例复发性乳腺癌患者，分别给予同种异体或自体NK细胞。结果显示，NK细胞显著改善了患者的临床结果和免疫系统功能，并减少了循环肿瘤细胞的数量，且使用同种异体NK细胞比使用自体细胞具有更好的临床效果。此外，EGFR-CAR-NK92细胞系配合溶瘤性单纯疱疹病毒1（oHSV-1），有望治疗癌细胞已转移至大脑的EGFR阳性乳腺癌。
其他新兴抗癌疗法
1、质子治疗：降低乳腺癌心肺辐射风险
放射治疗虽然降低了乳房或胸壁和局部区域的癌症，但其后果也不容忽视，比如左胸部病灶接受放疗时，可能存在部分心脏辐射的风险；当胸部或胸壁接受放疗时，部分肺部同样受到辐射。
而随着质子治疗的出现，打破了传统的放疗模式，虽然质子治疗也属于放射治疗的一种，但其使用的是质子（即带正电的亚原子粒子），而非传统的X射线来杀死癌细胞，可在组织内指定深度停止，在达到与传统放疗相媲美效果的同时，还可减少对邻近健康组织和器官的肿瘤性损伤，适用于儿童、成人部分癌肿。比如在乳腺癌的治疗过程中，质子治疗可减少对心脏和肺部的辐射数量（详见下图）。
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注：红色、黄色、绿色和蓝色表示参与辐射的组织。红色表示高剂量辐射，蓝色表示低剂量辐射。通过对比图看不出，与传统放疗相比，质子治疗心肺等组织的放射损伤明显更少。
2、电场疗法：可“居家”治疗的物理疗法
电场疗法（TTFields）是一种便携式、无创的局部物理疗法，于2015年获得FDA批准，用于治疗新诊断/复发性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤，其原理是通过交替的低强度、中频电场，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，从而致使有丝分裂停滞及细胞凋亡，最终达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。该疗法可在几乎不伤害健康细胞的同时，将癌细胞杀死。
美国Novocure公司开发了一款肿瘤电场治疗产品（Optune），获FDA批准用于治疗复发及新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者，Optune组成及佩戴示例图如下：
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参考资料
[1]Hao-Kang Li,et al.ACE2016: an off-the-shelf EGFR-targeting γδ2 T cell therapy against EGFR-expressing solid tumors [abstract].In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023 Apr 14-19.
https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB089/725612/Abstract-LB089-ACE2016-an-off-the-shelf-EGFR
[2]Crombet Ramos T,et al.The Position of EGF Deprivation in the Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Front Oncol. 2021 Jun 15;11:639745.
https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2021.639745/full
[3]Li H,et al.CAR-T cells for Colorectal Cancer: Target-selection and strategies for improved activity and safety. J Cancer. 2021 Jan 21;12(6):1804-1814.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7890323/
[4]https://www.biospace.com/article/releases/acepodia-announces-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-ace2016-a-first-in-class-allogeneic-anti-egfr-cell-therapy/
[5]https://www.onclive.com/view/fda-accepts-ind-for-novel-cdh17-targeted-car-t-cell-therapy-for-advanced-gastrointestinal-cancers
[6]https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2022.904137/full
[7]https://www.floridaproton.org/cancers-treated/breast-cancer
[8]https://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(22)00189-X/fulltext
[9]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imcb.12658
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