DNA 甲基化是一种关键的表观遗传过程，它通过在 DNA 上添加甲基基团来帮助调节基因表达，确保不同类型的细胞正常运作。最近的一项研究发现，之前与 ICF 综合征有关的 CDCA7 基因通过感知半甲基化在准确继承 DNA 甲基化方面发挥着关键作用，而半甲基化此前被认为是 UHRF1 独有的功能。
DNA甲基化对于调节基因表达和细胞功能至关重要，它由CDCA7关键地维持，研究人员发现它还能检测半甲基化的DNA，这一作用以前仅归因于UHRF1。
DNA 甲基化是将甲基添加到 DNA 分子胞嘧啶碱基的过程，是表观遗传标记的关键机制。表观遗传修饰（如 DNA 甲基化）可充当开关来调节基因表达，从而能够在不改变底层 DNA 序列的情况下创建多种细胞类型。该过程可确保特定于一种细胞的基因（例如与大脑功能相关的基因）不会在其他细胞类型（如心脏细胞）中被激活。
因此，维持 DNA 甲基化模式对于确保每种细胞类型的正确和一致功能非常重要。但这并非易事：DNA 甲基化模式会随着时间的推移而改变，这与多种疾病有关。其中一种是罕见的遗传病，称为免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部异常 (ICF) 综合征，其症状包括反复呼吸道感染、面部异常以及生长和认知能力减慢。
虽然人们已经知道CDCA7基因突变会导致 ICF 综合征，但人们对该基因的分子功能知之甚少。现在洛克菲勒大学的 Funabiki 实验室与东京大学和横滨市立大学的研究人员密切合作，发现了 CDCA7 的一个独特功能特征，可确保 DNA 甲基化的准确遗传。
研究人员发现 CDCA7 能够感知真核生物中的半甲基化——这是一项重要发现，因为长期以来人们一直认为半甲基化感知完全由一种名为 UHRF1 的蛋白质进行。他们在《科学进展》上发表了他们的研究成果。
该实验室由 Hiro Funabiki 领导。“这是一项令人难以置信的发现，”共同第一作者、染色体和细胞生物学实验室博士后 Isabel Wassing 说道：“了解到 CDCA7 也能充当传感器，这解释了为什么它的突变会导致 ICF 综合征等疾病，并填补了表观遗传学领域的一个重大空白。但它也带来了新的问题。例如，为什么细胞需要两个不同的半甲基化传感器？”
过渡状态大量的细胞分裂周期，即一个母细胞分裂成两个相同的子细胞，产生了构成人体的数万亿个细胞。DNA分子的精确复制和分离，包装成染色体，使遗传指令能够准确地遗传给每个新的子细胞。
DNA 复制是一个复杂的过程。细胞核的核心是染色质，这是一种由双链 DNA 和组蛋白组成的大分子复合物，DNA 像溜溜球上的绳子一样缠绕染色质，形成核小体。在复制过程中，双链 DNA 链从组蛋白周围解开，分裂成两条单链；然后 DNA 聚合酶将互补的核苷酸缝合在每条链上，从而产生两个双链 DNA 分子的拷贝。
然而，甲基基团不会自动复制到新合成的 DNA 链上，导致其暂时半甲基化：旧的母 DNA 链被甲基化，而子 DNA 链中新加入的核苷酸没有甲基化，这表明需要维持 DNA 甲基化。事实上，UHRF1 检测半甲基化是至关重要的第一步；然后该蛋白质会招募并激活 DNA 甲基转移酶 DNMT1，后者将甲基标记沉积在新合成的 DNA 链上。
风险很高，因为细胞感知半甲基化存在的能力有一个严格的期限：如果在下一轮复制之前没有识别出 DNA 的半甲基化状态，表观遗传甲基化标记就会永久丢失。
染色质问题科学家们知道，许多酶和 DNA 结合蛋白的进入受到染色质的限制，包括那些对 DNA 甲基化必不可少的酶和蛋白。Funabiki 实验室早期的研究表明，CDCA7 与HELLS基因编码的蛋白质形成复合物，该基因的突变也会导致 ICF 综合征。HELLS 是一种所谓的核小体重塑剂，它可以暂时将 DNA 分子从核小体上解开。
Funabiki 解释道：“我们设想 CDCA7-HELLS 复合物对于帮助细胞克服异染色质压缩障碍并使 DNA 分子易于沉积甲基化至关重要。但有许多不同的核小体重塑剂能够以这种方式暴露 DNA 分子。为什么 CDCA7-HELLS 是唯一与 DNA 甲基化维持直接相关的核小体重塑复合物，这对我们来说仍然是个谜。现在我们已经证明 CDCA7 专门将 HELLS 招募到半甲基化的 DNA 上，这终于提供了一个解释。”
在这个新模型中，CDCA7 识别染色质中的半甲基化 DNA，并招募 HELLS 到该位点，作为核小体重塑剂，HELLS 将核小体滑出，向 UHRF1 揭示半甲基化位点。
半甲基化传感的切换表明 CDCA7 比 UHRF1 更善于检测致密异染色质内的半甲基化。这也解释了细胞需要两种不同的传感器。“这些传感器要检测半甲基化，它们必须直接且有选择地结合半甲基化的 DNA 底物，”Wassing 说：“当 DNA 缠绕在核小体上时，CDCA7 似乎是唯一能够做到这一点的。如果没有它，UHRF1 将无法识别核小体颗粒内的半甲基化信号。”
这一新认识可能有助于阐明由功能失调的甲基化引起的疾病的潜在机制。未来，他们将探索半甲基化传感器除了 DNA 甲基化维护之外的功能。
“由于已知某些染色体区域保留了半甲基化状态，因此 CDCA7 识别这些区域可能在基因调控和染色体组织中发挥更广泛的作用，”Funabiki 说道：“这是一个令人兴奋的可能性。”
参考文献：“CDCA7 是真核生物中进化保守的半甲基化 DNA 传感器”，作者：Isabel E. Wassing、Atsuya Nishiyama、Reia Shikimachi、Qingyuan Jia、Amika Kikuchi、Moeri Hiruta、Keita Sugimura、Xin Hong、Yoshie Chiba、Junhui Peng、Christopher Jenness、Makoto Nakanishi、Li Zhao、Kyohei Arita 和 Hironori Funabiki，2024 年 8 月 23 日，Science Advances。DOI：10.1126/sciadv.adp5753
来源：洛克菲勒大学
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