波士顿大学的研究人员开发出了一种改良的自扩增 RNA (saRNA) 疫苗，该疫苗可以以较低剂量提供更持久的免疫力，从而改善 COVID-19 疫苗、基因疗法和癌症治疗。

当波士顿大学跨学科研究团队研制出一种新型改良型 COVID 疫苗时，一次偶然的发现变成了意想不到的成功。

一切都始于实验室。波士顿大学的两名博士生 Joshua McGee (ENG'26) 和 Jack Kirsch (ENG'23) 正在创建和测试不同类型的 RNA（核糖核酸链），由称为核苷酸的化学化合物链组成，有助于在细胞中执行遗传指令。他们决心看看核苷酸经过微小改变而生成的RNA序列是否仍能发挥作用。在进行了数十次实验后，他们陷入了困境。

“一开始，这是一个失败。”McGee 说。

数十年的研究揭开了活细胞中 RNA 的神秘面纱。没有它，我们的细胞就无法完成基本任务，比如构建其他细胞、将氨基酸从细胞的一个部分运送到另一个部分，或者对病毒产生免疫反应。

但最近，科学家们已经找到了利用 RNA 治疗遗传病和癌症的方法。他们还学会了如何使用信使 RNA (mRNA) 来制造COVID-19疫苗。McGee 和 Kirsch 进行的实验旨在利用 RNA 来提供救命药物并制造比我们今天更有效的疫苗。

他们与波士顿大学威廉·费尔菲尔德·沃伦生物医学工程和化学杰出教授马克·格林斯塔夫以及工程学院生物医学工程副教授威尔逊·黄一起，开始讨论下一步该做什么，以及如何处理最初实验中剩余的化学成分。他们决定专注于修改一种鲜为人知的 RNA 的化学结构，这种 RNA 被称为自扩增 RNA (saRNA)，它在实验室中制造并在细胞中多次复制，以产生更多按程序制造的蛋白质。

新方法有效：他们修改后的 saRNA 在培养皿中自我复制。

“我们对此的反应非常激动，但普通科学家也会想，‘我们做对了吗？’”McGee 说：“我们一遍又一遍地重复做这件事。我们得到了相同的结果。”

波士顿大学一组跨学科研究人员共同研究了自扩增 RNA 这一有前途的技术，以此作为输送救命药物和制造更有效疫苗的方法。从左后方开始顺时针方向依次为：Wilson Wong、Jack Kirsch、Florian Douam、Joshua McGee 和 Mark Grinstaff。图片来源：Cydney Scott

该研究成果启动了一项为期一年的研究项目，该项目从格林斯塔夫的化学实验室转移到黄的遗传工程实验室，再转移到波士顿大学的国家新发传染病实验室 (NEIDL)，在那里他们测试了他们改良的 saRNA 作为针对 COVID-19病毒的疫苗。他们发现，在小鼠身上接种较低剂量的新疫苗，效果与目前的 mRNA 疫苗一样好，可以保护它们免受疾病侵害。他们的研究结果发表在《自然生物技术》上。

这种疫苗还需要经过多年的进一步测试才能获准用于人体。尽管有一种 saRNA 疫苗（去年已在日本获准使用），但研究人员希望他们的改良版本将使该技术对药品制造商更具吸引力，并克服使用 saRNA 作为疫苗的挑战。

格林斯塔夫指出：“常规自扩增 RNA 的挑战在于存在两个相互竞争的过程——RNA 试图制造越来越多的蛋白质，而与此同时免疫系统正在降解它。”标准 ​mRNA COVID 疫苗会指示细胞产生一种模仿真实病毒的刺突蛋白。这反过来又会导致免疫系统启动并对抗病毒。但 saRNA 疫苗更进一步，它会一遍又一遍地向细胞重复这些指令，制造更多机制来制造刺突蛋白。更多的蛋白质意味着你不需要那么高的剂量，免疫系统会记住如何在更长的时间内对抗病毒。“因此，即使使用较低剂量，我们也可以使蛋白质表达持续较长时间。”

另一个挑战是，saRNA 可能会产生过强烈的反应，从而导致令人不舒服的副作用——比目前的 COVID 疫苗更糟糕，后者通常会导致一些人出现轻微发烧或疼痛。

Grinstaff、Wong 及其团队与波士顿大学 Chobanian & Avedisian 医学院病毒学、免疫学和微生物学助理教授、NEIDL 核心教员 Florian Douam 密切合作。他和他的团队进行了一项名为“病毒挑战”的研究，以评估使用改良 saRNA 技术制造的 COVID-19 疫苗是否比早期的 saRNA 和 mRNA 疫苗更有效地保护小鼠免受严重的 COVID-19 疾病的侵害。

“病毒挑战方面尤为重要，”Douam 说：“它揭示了这种新型 saRNA 技术如何以极低剂量保护小鼠免受致命疾病的侵害，其效果远优于传统 saRNA 和类似剂量的 mRNA COVID-19 疫苗。”这种新疫苗含有称为 m5C（5-甲基胞苷）的修饰核苷酸，与 mRNA 疫苗相比，接种后引发的炎症水平也非常低。“要揭示这项技术相对于其他现有 RNA 疫苗方法的所有优势，还有大量工作要做。”但这是一个充满希望的开始。

下一个问题是，与类似剂量的现有 RNA 疫苗相比，他们改良的 saRNA 是否能提供更持久的病毒感染保护。

除了 COVID 疫苗之外，该团队耐受性良好的 saRNA 还可以为其他类型的治疗和基因疗法打开大门。

“归根结底，这是一个蛋白质生产系统，”黄教授说：“一个基因传递系统。”

Wong 表示，对于遗传性疾病，saRNA 可以被编程为产生缺失的基因或替换有缺陷的基因。对于治疗肺癌、乳腺癌和其他癌症，“我们可以让它产生一种抗癌药物，用于治疗需要高剂量和大量蛋白质的疾病。”

“这就是为什么我们对自扩增 RNA 技术感到非常兴奋——因为我们认为我们可以降低实现某些治疗应用所需的剂量，”Wong 说道：“这就是我们的设想。”

格林斯塔夫最近获得了美国国家科学基金会颁发的首届开拓者工程影响力奖，金额为 300 万美元，用于继续探索 saRNA 技术——据美国国家科学基金会称，这项技术可以“从根本上改变基因工程范式”。

“我们现在正在做大量工作来进一步了解我们所发现的东西，”McGee 强调，他是黄教授和格林斯塔夫的联合顾问。“有很多出版物表明对 saRNA 的研究也会失败。这让我意识到，尝试其他人认为可能会失败的事情是可以的，因为谁知道呢，他们可能是错的。”

参考文献：“用修饰的核苷酸完全取代自扩增 RNA 可抑制干扰素反应并提高效力”，作者：Joshua E. McGee、Jack R. Kirsch、Devin Kenney、Faith Cerbo、Elizabeth C. Chavez、Ting-Yu Shih、Florian Douam、Wilson W. Wong 和 Mark W. Grinstaff，2024 年 7 月 8 日，《自然生物技术》。DOI：10.1038/s41587-024-02306-z

这项研究得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持。

改编自波士顿大学最初发表的一篇文章。

来源： 波士顿大学

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