斑马鱼模型为膀胱癌治疗带来了新思路，揭示了卡介苗激活的巨噬细胞如何摧毁癌细胞。这种创新方法提供了一种更快的个性化癌症治疗方法。
图像显示人类膀胱肿瘤（红色）被斑马鱼巨噬细胞（绿色）清除。图片来源：Mayra Martinez-López
斑马鱼“化身”是一种动物模型，由葡萄牙尚帕利莫基金会 (CF) 癌症发展和先天免疫逃避实验室开发，由 Rita Fior 领导，Mayra Martínez-López（该实验室的前博士生，现就职于厄瓜多尔基多美洲大学）及其同事研究了卡介苗 (BCG) 疫苗对膀胱癌细胞作用的初始步骤。他们的研究结果于 8 月 1 日发表在《疾病模型与机制》杂志上，结果表明，巨噬细胞（感染后激活的第一道免疫细胞）会诱导癌细胞自杀，然后迅速吞噬死去的癌细胞。
斑马鱼化身 (zAvatars) 仍处于试验阶段，但前景十分光明。其理念非常简单：从癌症患者体内取出肿瘤细胞，将其注射到斑马鱼胚胎中。肿瘤随后会在胚胎内生长，从而有效地将其转变为特定癌症患者的化身。然后，可以在 zAvatars 上测试该患者可用的各种治疗方案，只需几天时间，而不是像传统的小鼠测试那样需要几周甚至几个月的时间，就有可能确定该患者的最佳治疗方法。该测试已开发出来，并已使用结肠直肠癌患者样本进行了研究。
人类膀胱肿瘤（红色）被斑马鱼巨噬细胞（绿色）包围。细胞核呈蓝色。图源：Disease Models and Mechanisms 2024
癌症免疫疗法的历史见解Fior 对应用该模型有了新的想法。“当我以博士生身份加入丽塔实验室时（2019 年），”Martínez-López 回忆道：“我们正在讨论我可以承担的几个项目，丽塔提到卡介苗正在用于治疗膀胱癌患者。”Martínez-López 记得小时候在南美洲接种卡介苗来预防结核病，后来又研究了这种疾病。“但这是我第一次听说结核病疫苗可以治疗癌症，”她指出，这立即引起了她的注意。
BCG 疫苗最早在 20 世纪 20 年代用于治疗结核病，然后在 1976 年左右开始用作首个癌症免疫疗法。但在此之前的几十年，即 19 世纪 90 年代，纽约医院（现为威尔康奈尔医学中心）的外科医生 William Coley 已经对一种由不同细菌组成的混合物进行了测试，并将其命名为“科利毒素”，作为癌症免疫疗法！
Coley 注意到，医院里几名几乎无望的癌症患者在接受肿瘤切除手术后感染细菌，癌症似乎“奇迹般”地得到了缓解（当时手术的无菌条件并不理想）。他认为，这种康复远非奇迹，而是由患者对感染的免疫反应引起的。
Coley 开始尝试在多位肉瘤患者身上诱发细菌感染，并成功复制了一些癌症缓解。但当时，他的方法还远未得到证实，也远未安全——与此同时，其他治疗方法也已开发出来，如放射疗法——因此他的研究没有继续进行。但近年来，免疫疗法领域发展势头迅猛，带来了新的、更科学的增强免疫系统对抗癌症的方法。
“BCG 免疫疗法仍主要应用于经验性治疗，”Martínez-López 说道：“然而，由于它对许多人都有效，因此已成为一种黄金标准治疗方法。令人惊讶的是，它是一种非常有效的免疫疗法，即使与许多正在开发的花哨免疫疗法相比也是如此。”
巨噬细胞在癌症治疗中的作用治疗方法是将 BCG 疫苗直接注入膀胱。如果治疗有效，所谓“非肌层浸润性”（早期）膀胱癌患者的 15 年生存率为 60% 至 70%。然而，在 30% 至 50% 的病例中，膀胱肿瘤对 BCG 治疗没有反应。在这些情况下，必须切除整个膀胱。
到目前为止，卡介苗作为免疫调节剂清除膀胱肿瘤的作用方式还不完全清楚。
免疫反应的微观洞察研究小组认为，免疫细胞，特别是膀胱内的巨噬细胞参与了这一过程。他们能够确定 BCG 注射到斑马鱼 Avatar 后立即发生的情况。为此，他们使用了所谓的光片显微镜和共聚焦成像技术，这使得他们能够以单细胞分辨率实时观察巨噬细胞与肿瘤细胞的相互作用。
他们获得的疫苗触发过程的彩色影片（其中巨噬细胞和癌细胞被不同的荧光染料标记）显示，在注射 BCG 后，巨噬细胞被大量招募到肿瘤部位，通过细胞自杀（凋亡）过程直接杀死人类膀胱癌细胞，而细胞自杀过程依赖于巨噬细胞分泌的一种叫做肿瘤坏死因子 (TNF) 的物质，它充当免疫系统的强大信号分子。
他们进一步表明，当 zAvatar 中的巨噬细胞被耗尽时，BCG 疫苗的抗肿瘤作用被完全阻断，从而证明巨噬细胞对于最初的抗肿瘤反应确实至关重要。
“Mayra 发现，”Rita Fior 说道：“如果你注射 BCG，进入肿瘤的巨噬细胞数量会显著增加。”并且在 BCG 存在的情况下，免疫细胞的颜色从红色变为黄色，这意味着它们表达了 TNF。
Martínez-López 总结道：“我们不仅揭示了疫苗抗肿瘤作用的第一步机制，还证明了斑马鱼 Avatar 模型是肿瘤学药物研发的有力临床前工具。”
来源：葡萄牙尚帕利莫未知技术研究中心
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