加州大学 Alberto Espay 领导的一项研究发现，新型阿尔茨海默病药物可能通过增加一种关键的大脑蛋白质 Aβ42 的水平来减缓认知能力下降，而不仅仅是减少淀粉样斑块。研究表明，提高 Aβ42 水平与认知能力的提高具有同等相关性，这对目前阿尔茨海默病治疗中减少斑块的重点提出了挑战。
一项研究表明，脑蛋白 Aβ42 水平的上升（而非淀粉样斑块的减少）更能解释新型阿尔茨海默病药物的认知优势。这一发现挑战了阿尔茨海默病治疗中对斑块的传统关注。
一项新研究表明，新型阿尔茨海默病药物导致的蛋白质水平升高可能与淀粉样斑块减少一样有效地减缓认知能力下降。
辛辛那提大学的研究人员在一项研究中质疑新批准的单克隆抗体通过清除淀粉样蛋白来减少阿尔茨海默病患者认知能力下降的有效性，他们发现，关键脑蛋白水平的意外升高与认知益处具有同样强烈的相关性。
该项研究由加州大学 Alberto Espay 医学博士领导，发表在《Brain》杂志上。
研究背景几十年来，该领域的主流理论认为，由 42 种氨基酸组成的蛋白质，即淀粉样蛋白-β 42 (Aβ42)，会硬化成团块，称为淀粉样斑块，而这些斑块会损害大脑，导致阿尔茨海默病。
Espay 及其团队假设，大脑中正常的可溶性 Aβ42 对神经元健康至关重要，导致阿尔茨海默病的是 Aβ42 的损失，而不是斑块的累积。其中包括已发表的研究表明，痴呆症不是在斑块水平高时发生的，而是在 Aβ42 水平降到很低时发生的。
根据Espay的研究，Aβ42转化为斑块似乎是大脑对生物、代谢或感染压力的正常反应。
Alberto Espay 医学博士、理科硕士，加州大学医学院神经病学教授，James J. 和 Joan A. Gardner 家庭帕金森病和运动障碍中心主任兼捐赠主席。图源：Colleen Kelley/UC Brand + Creative
“随着年龄增长，我们大多数人的大脑中都会积累淀粉样斑块，但只有极少数患有斑块的人会患上痴呆症，”加州大学医学院神经病学教授、加州大学加德纳神经科学研究所詹姆斯·J 和琼·A·加德纳家庭帕金森病和运动障碍中心主任兼特聘主席埃斯佩说道：“然而，斑块仍然是我们在生物标志物开发和治疗策略方面关注的焦点。”
研究细节最近，几种用于清除大脑中淀粉样蛋白的新型单克隆抗体药物在临床试验中被证明可以减轻认知能力下降，并因此获得批准。
埃斯佩和他的同事注意到这些药物无意中增加了 Aβ42 的水平。
“淀粉样斑块不会导致阿尔茨海默病，但如果大脑在抵抗感染、毒素或生物变化时产生过多的淀粉样斑块，就无法产生足够的 Aβ42，导致其水平降至临界阈值以下，”埃斯佩解释道：“这时就会出现痴呆症状。”
研究小组分析了 24 项随机临床试验中近 26,000 名患者的数据，这些试验针对这些新型抗体疗法，评估了认知障碍和治疗前后 Aβ42 水平的差异。他们发现，治疗后 Aβ42 水平升高与认知障碍和临床衰退速度减慢有独立相关性。
“所有的故事都有两面性——甚至连我们自己所说的抗淀粉样蛋白治疗如何起作用的故事也是如此：通过降低淀粉样蛋白，”埃斯佩说：“事实上，它们还会提高 Aβ42 的水平。即使这不是有意为之，这也是它可能带来好处的原因。我们的研究表明，我们至少可以通过 Aβ42 的增加和淀粉样蛋白的减少来预测抗淀粉样蛋白试验中认知结果的变化。”
埃斯佩表示，这些发现与他关于阿尔茨海默病根源的更大假设非常吻合，因为增加 Aβ42 的水平似乎可以改善认知能力。“如果阿尔茨海默症的病因是正常蛋白质的缺失，那么增加这种蛋白质应该是有益的，这项研究表明确实如此。这个故事很有道理：将 Aβ42 水平提高到正常范围内是可取的。”
然而，埃斯佩认为这些结果也给临床医生带来了一个难题，因为从大脑中去除淀粉样蛋白是有毒的，并且可能会导致大脑在抗体治疗后萎缩得更快。
“我们是否应该给患者进行抗蛋白治疗以提高他们的蛋白质水平？我认为，增加 Aβ42 水平并不能证明减少淀粉样蛋白水平的手段是正当的。”埃斯佩强调，直接增加 Aβ42 水平而不针对淀粉样蛋白的疗法是 Espay 及其团队的研究重点。
参考文献：Jesus Abanto、Alok K Dwivedi、Bruno P Imbimbo 和 Alberto J Espay 撰写的“淀粉样蛋白-β42 的增加减缓了阿尔茨海默病试验中的认知和临床衰退”，2024 年 9 月 11 日，Brain。DOI ：10.1093/brain/ awae216
AJE 已获得 NIH 和 Michael J Fox 基金会的资助；作为 Neuroderm、Amneal、Acadia、Avion Pharmaceuticals、Acorda、Kyowa Kirin、Sunovion、Supernus（前身为 USWorldMeds）和 Herantis Pharma 的顾问/科学顾问委员会成员获得个人报酬；作为 Avion、Amneal 和 Supernus 的演讲嘉宾获得个人酬金；以及 Lippincott Williams & Wilkins、剑桥大学出版社和 Springer 的出版版税。他是 REGAIN Therapeutics 的联合创始人，也是专利“用于治疗和/或预防蛋白质病的组合物和方法”的共同发明人。BI 是 Chiesi Farmaceutici 的一名员工。他是 Chiesi Farmaceutici 多项抗阿尔茨海默病药物专利的发明人之一。其他作者报告没有利益冲突。
来源： 辛辛那提大学
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