据“美通社”12月12日报道，科济药业的泽沃基奥仑赛注射液（“zevor-cel”，研发代号：CT053，一种针对BCMA的自体CAR-T细胞治疗候选产品）研究结果在2023年美国血液学会（“ASH”）年会上展示，其中包括中国I/II期注册研究(LUMMICAR-1, NCT03975907) I期部分的疗效和安全性的3年随访结果。
截至2023年7月17日，总缓解率（ORR）为100%（14/14），其中78.6%（11/14）的患者达到完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR）；所有达到CR或sCR的患者均为微小残留病灶（MRD）阴性。在所有患者中，中位生存期（mDOR）为24.1个月，在达到CR或sCR的患者中，mDOR为26.0个月。在所有患者中，无进展生存期（mPFS）为25.0个月。共有7例（50%）患者的缓解时间超过24个月。中位总生存期（OS）未达到，92.9% （13/14）的患者在第36个月时仍存活。B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点。BCMA由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码，全长2.92 kb，由3个外显子组成，由2个内含子隔开。是一种含184个氨基酸、20.2 kda的III型跨膜糖蛋白，其胞外N端含有6个半胱氨酸的保守基序。
目前，针对BCMA的多种创新治疗方式，包括抗体-药物偶联(ADC)、CAR-T细胞、双特异性T细胞接合器(BiTE)等，正处于研究发展阶段。
BCMA靶向免疫疗法
BCMA抗体-药物偶联物（ADC）
抗体-药物偶联物(antibody -drug conjugate, ADC)由抗体、细胞毒素和合适的连接物组成，通过单克隆抗体实现细胞毒素的高效递送，极大地提高了细胞毒性药物的治疗指标，并有可能降低全身毒性。近年来，ADC在各种类型癌症的治疗中显示出巨大的前景。
图为ADC的结构
Belantamab mafodotin (Bela)是首个获FDA批准的BCMA靶向ADC。Bela由一种完全人源化的免疫球蛋白G1 (IgG1)抗体组成，该抗体通过一个马来酰亚胺丙基连接体附着在毒素单甲耳素F (MMAF)上。
Bela的第一个人体I期试验评估Bela作为单一药物治疗复发难治性MM (RRMM)患者。在为期一年的分析中，总缓解率(ORR)达到了令人印象深刻的60%，完全缓解率(CR)为15%，中位缓解持续时间(DoR)为14.3个月。这导致了关键的 II 期 DREAMM-2 临床试验，导致 FDA 批准了Bela。
关键性临床研究DREAMM2结果表明，既往接受过大量治疗（中位既往治疗线数为7）的复发难治多发性骨髓瘤患者，接受2.5mg/kg 剂量水平 Belantamab mafodotin（玛贝兰妥单抗） 单药治疗，32%的患者可以实现缓解（ORR），实现客观缓解中58%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)或更佳缓解(CR+sCR)效果。随访13个月时，该患者队列的中位缓解持续时间为11个月，总生存期为 13.7 个月。
BCMA靶向CAR-T细胞
CAR-T细胞疗法是当前研究的热点。CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中发挥着重要的疗效。研究CAR-BCMA细胞疗法安全性和有效性的首个人体剂量递增一期试验(NCT02215967)最初报道了12例R/R MM患者。1例患者达到sCR, 3例患者进入部分缓解(PR)，8例患者保持疾病稳定(SD)长达16周。
Bb2121产品由慢病毒载体介导的自体T细胞组成，慢病毒载体编码第二代CAR，该CAR包含小鼠抗BCMA scFv, 4-1BB共刺激基序和CD3ζ T细胞激活域。Bb2121对MM（多发性骨髓瘤）细胞具有强大的体外杀伤作用，与BCMA表达水平或sBCMA的存在无关。一项多中心I期临床试验(CRB-401, NCT02658929)在R/R MM（复发或难治性多发性骨髓瘤）患者中启动，这些患者至少有3条(中位7条)先前的治疗失败，包括PI（蛋白酶体抑制剂）、IMiD（免疫调节药物）或双难治。ORR（总缓解率）为85% ，CR（完全缓解）为45%。mPFS（中位无进展生存期）为11.8个月。16名可评估MRD（微小残留病灶）的应答者均获得MRD阴性状态，mPFS为17.7个月，结果较好。
双特异性T细胞接合器(BiTE)
双特异性T细胞接合器(BiTE)是一种含有双scfv的分子，可与CD3和肿瘤特异性抗原结合，促进T细胞/癌细胞交联，随后激活CD4/CD8 T细胞。首个CD19/CD3 BiTE药物Blinatumomab (BLINCYTO®)已获FDA批准用于治疗R/R CD19+急性淋巴细胞白血病(ALL)。
管家想说
BCMA靶向药物，包括ADC和CAR-T细胞疗法，已证明对难治性/复发性多发性骨髓瘤患者具有抗骨髓瘤疗效。但是在BCMA-CAR-T治疗MM患者的过程中，存在一定的毒副作用，导致患者出现以高热、胸闷、气短、多浆膜腔积液、低血压、癫痫发作等为主要表现的临床综合征。所以患者一定要选择适合自己病情的治疗方法。对于一些国内没有有效治疗方法的患者，寻找更好的治疗方法也可以选择国际会诊，通过线上与专家沟通了解到适合自己病情的国际新疗法。
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