编者按

HBV感染是慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的主要致病因素。近年来虽然新药不断研发，抗病毒药物作用不断完善，但CHB的彻底治愈依然是临床难题之一。我国肝病负担仍然沉重，实行高质量肝病管理刻不容缓，亟待推行涵盖科普教育强化、筛查监测便捷化、基层医疗赋能、医生激励优化、数据管理精细化及科学预防与治疗策略的全病程管理，以实现肝病的早发现、早诊断、早治疗。近日，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授在学术交流中，对肝病的全病程管理探索与进展进行了系统介绍。特整理整理成文，以飨读者。

01

全球慢性肝病负担重，增长明显

2017年，全球肝脏相关死亡者214万例（206万~230万），相比2012年增加11.4%，其中肝癌死亡增加16.0%，肝硬化死亡增加8.7%；病毒性肝炎仍然是导致肝脏相关死亡的最常见原因，而代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是导致肝脏相关死亡率和发病率增长的一个最快速因素[1]。

02

全球脂肪肝发病率高，负担重

全球MAFLD患病率为25.1%~44.37%之间，中国为29.71%；超重人群的MAFLD和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）患病率分别为70.0%和33.5%；肥胖人群的MAFLD和MASH患病率分别为75.3%和33.7%；2型糖尿病（T2DM）患者MAFLD、MASH和晚期肝纤维化的患病率分别为55.5%、37.3%和17.0%[2]（图1）。

图1. MAFLD在不同地区和特定人群中的患病率

03

乙肝相关肝病死亡率

中国乙肝导致的总肝病死亡人数从1990年的22.9万人降至2019年的16.2万人，下降29.13%；1990年至2019年，乙肝相关急性肝炎、肝硬化和其他慢性肝病、癌症的死亡率分别下降了74.83%、34.71%和23.34%；年龄标准化死亡率呈下降趋势；从2015年到2019年，因乙肝导致的癌症死亡人数增加了7.05%[3]。男性的死亡率高于女性（死亡率比：2.2~3.0），癌症患者的死亡风险随着年龄增长而增加[4]（图2）。

图2.1990~2019年中国肝癌年龄标准化死亡率（每10万人口）

肝癌的致病因素包括HBV、HCV、饮酒、MASH等。1990年至2019年间，HBV和HCV感染是中国癌症最常见的两个致病因素，分别占总年龄标准的癌症死亡率的63%和18%。癌症死亡率存在性别差异。HBV感染分别占男性和女性肝癌死亡的74%和37%。男性和女性因HCV感染而死亡的比例分别为11%和38%[4]（图3）。

图3. 1990~2019年中国肝癌年龄标准化死亡率（每10万人口）的致病因素（按性别划分）

因此，高质量肝病管理实践刻不容缓。筛查、监测、治疗、随访全流程管理包括：

01

筛查出MASH人群，针对性预防MAFLD肝硬化的发生

MAFLD的疾病谱包括：单纯性脂肪肝、MASH、肝硬化、肝细胞癌。MASH进展为肝硬化的风险是单纯性脂肪肝的5倍[5]。

目前缺乏针对脂肪性肝炎的无创检测方法。脂肪性肝炎的组织病理学诊断至少包括肝脂肪变性、肝细胞损伤以及小叶内炎症。血清转氨酶特别是ALT水平是监测肝细胞炎症损害的敏感指标，但是不能仅仅根据转氨酶正常而排除进展期MASH可能，而ALT增高亦未必肯定存在MASH。随着病情进展，MASH患者血清中许多炎症标志物水平明显升高，如CRP、铁蛋白、TNF-α、IL-6和IL-8等，但易受许多干扰因素影响，无法达到临床检测要求。由于影响肝脏炎症的发生因素较多且与炎症相关的特异指标太少，目前尚无较满意的无创诊断指标或指标组合，以及影像学参数或检查技术[6]。

细胞角蛋白（CKS）属于中间丝蛋白家族成员（IFP），是细胞骨架的构成部分。CK18-M30是肝细胞凋亡特异性指标，CK18-M65是肝细胞死亡特异性指标。研究显示CK18是MASH的独立预测因子，可以鉴别MAFLD和MASH[7]。CK18-M30可以有效诊断出MASH[8]（图4）。

图4. 血清CK18与NAS（A）、脂肪变性（B）、肝细胞气球样变（C）、小叶炎症（D）相关性

一项全球多中心研究纳入8国14个研究中心1008人，包括153名单纯性脂肪肝和855名MASH患者，结果表明：MASH患者的CK-18 M30中位数水平显著高于单纯性脂肪肝患者。CK-18 M30用于诊断MASH的AUROC为0.750（95% CI: 0.714~0.787）。最佳临界值为275.7 U/L，灵敏度、特异性和阳性预测值分别为55%、86.9%和59%[9]（图5）。

图5. CK18-M30诊断MASH的性能。A.CK-18 M30 诊断MASH的ROC曲线；B不同临界值时，CK-18 M30 诊断MASH的性能

郑素军教授团队既往研究发现，CK18 M30/M65可预测HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）预后[10]（图6）。

图6. 在队列患者中，血清CK18-M65和M30水平均显示出对识别ACLF患者的诊断性能

02

积极治疗乙肝，筛查肝纤维化，针对性预防、减少肝癌的发生

原发性肝癌二级预防共识（2021年版）提出了HCC三级预防目标人群及措施（图7）。

图7. HCC三级预防目标人群及措施

基于生物学标志物指导的诊疗策略有望提升病毒性肝炎患者的疗效。HBV病毒学指标主要包括HBV DNA定量、HBV RNA定量、HBV基因分型及病毒株变异情况等。HBV RNA是共价闭合环状 DNA（cccDNA）的直接下游转录产物，可反映肝内cccDNA的数目和转录活性[11]。郑素军教授团队在基于生物学标志物指导的诊疗策略方面开展了多项研究。

一项研究评估了60个月核苷（酸）类似物（NAs）治疗期间HBeAg阳性CHB患者肝内cccDNA和其他血清病毒标志物与肝内HBV DNA之间的相关性。NAs治疗前HBV DNA+ RNA与cccDNA相关性最佳，优于乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）；NAs治疗后HBV DNA+RNA下降与cccDNA下降相关，优于HBV RNA、DNA、HBsAg，HBcrAg没有相关性[12]。

另一项研究中提出了病毒应答新概念：HBV DNA和HBV RNA均检测不到，代表cccDNA数量减少或静默[13]。在一项研究中，佑安医院前瞻性队列纳入83名HBeAg阳性CHB患者，中位随访108月，头对头比较HBV RNA、HBV DNA、HBsAg、HBcrAg，结果显示HBV RNA水平在基线、6月、12月均可预测HBeAg转换[14]。

此外，郑素军教授团队联合北京大学鲁凤民教授团队开展的一项研究[15]纳入74例HBeAg阳性、使用恩替卡韦或阿德福韦酯治疗的CHB患者。结果显示，基线时血清HBcrAg、HBsAg和HBV RNA与Ishak纤维化评分的相关性均优于ARI和FIB-4，且HBcrAg相关性最强，其次是HBsAg 和HBV RNA。然而，NAs抗病毒治疗60个月后，这些变量与肝纤维化程度不再相关。研究结果提示血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA是预测显著肝纤维化的潜在标志物，HBV RNA的测定对于监测HBeAg阳性CHB患者的肝纤维化变化尤具价值。

我国乙肝临床治愈项目“星光计划”自2022年6月启动以来，已有43家基地医院，356家分中心医院，共计408家医院参与，覆盖全国28个省市自治区。截至2024年5月6日，项目已筛选10028例患者，其中6593例成功有效入组。中期数据分析显示，入组人群中有41.7%的患者存在肝组织中度以上的炎症或纤维化，抗病毒治疗需求迫切。48周时，HBsAg的清除率达到32.2%，表明这些患者是实现临床治愈的优势人群（图8）。

图8. “星光计划”中期数据

陈新月教授团队研究发现，干扰素诱导HBsAg清除约9.66%复发[16]。而血清HBV RNA可作为HBsAg逆转的潜在预测因子[17]。

此外，在肝纤维化、肝硬化筛查方面，高尔基体蛋白73（GP73）具有较高的诊断价值。血清GP73与纤维化分期的增加和提示肝纤维化和炎症的标志物显著相关，GP73被确定为显著纤维化存在的独立预测因子，定义为第2期或更高阶段；GP73与瞬时弹性成像或磁共振弹性成像相结合，在MAFLD中似优于瞬时弹性成像，有助于识别MASH纤维化患者[18-19]。

GP73对丙型肝炎肝脏炎症及纤维化程度有一定诊断价值。郑素军教授牵头开展的回顾性双中心研究纳入解放军总医院第五医学中心174例与佑安医院120例慢性丙型肝炎患者，发现GP73血清水平随肝脏坏死炎症分级和纤维化分期加重而明显升高[20]。

03

探索早期肝癌的筛查与诊断模式

肝癌早筛可利用多种血液学分子标志物（图9）。

图9. 肝癌血液学分子标志物

中国肝癌早诊率不足30%，只有日本的1/3。日本开展“肝癌三项+超声”筛查，大幅提高肝癌早诊率，其成功经验值得我们借鉴。

肝癌风险预警模型的研究方面，C-GALAD Ⅱ肝癌风险预警模型以中国多家医院临床获得的肝细胞癌临床数据为依据，通过年龄、性别、血小板计数、总胆红素浓度以及肝病诊断特异性指标甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）、异常凝血酶原（DCP）等7个指标建立算法模型，其诊断肝癌的性能优于其他模型[21]（图10）。

图10. C-GALAD Ⅱ肝癌风险预警模型诊断性能

为降低肝病负担，肝脏疾病全周期病程需要做到筛查、监测、治疗、随访的全流程管理。CK18-M30/M65等无创筛查技术，可识别出MASH患者，并针对性预防MAFLD肝硬化的发生；基于HBV RNA、GP73等血清学指标指导的诊疗策略有望提升病毒性肝炎患者的治疗疗效，提高肝纤维化和肝硬化的诊断效果。通过肝癌三项（AFP、AFP-L3%及DCP）、C-GALAD Ⅱ等血清学筛查有望提供肝癌的早诊率，提高治愈率。

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13. Journal of viral hepatitis. 2022 Mar 10; doi:10.1111/jvh.13671

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15. Dandan Bian, Jing Zhao, Fengmin Lu, Sujun Zheng. Serum HBV RNA is Associated with Liver Fibrosis Regression in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients Treated with Nucleos（t）ide Analogues. Journal of viral hepatitis 2022 Dec 19; doi:10.1111/jvh.13790

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