【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤之一。KRAS G12C突变在CRC中占比约4%，且预后较差。尽管已有多种靶向治疗药物问世，但KRAS G12C突变的肿瘤对现有治疗反应不佳。针对KRAS G12C的抑制剂Divarasib在前期研究中已显示出一定的抗肿瘤活性，但其单药治疗的局限性促使研究者探索新的联合治疗方案。2024年1月，Nature Medicine杂志发表了题为“Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial”一文，旨在评估Divarasib与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗联合治疗的安全性和有效性。

本研究是一项1b期、开放标签、多中心的临床试验，专注于评估Divarasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C阳性的结直肠癌（CRC）患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。研究遵循了3+3剂量递增设计，首先在200mg和400mg的Divarasib剂量组中进行患者招募，随后在确认的400mg剂量扩展队列中继续纳入患者。

患者筛选标准严格：包括年龄在18岁以上，具有局部晚期、复发或不可治愈且携带KRAS G12C突变的结直肠腺癌患者。所有患者经过至少一种标准治疗后发生疾病进展，或对标准治疗无效或不耐受，或在RECIST v1.1标准下具有可评估或可测量的病灶。此外，患者还具备器官功能良好、预期寿命至少12周以上等条件。

研究中，患者被随机分配至每日一次接受口服Divarasib 200mg或400mg，以及静脉注射西妥昔单抗，剂量为周期1第1天400mg/m2，随后每周250mg/m2，每21天为一个周期。治疗持续至患者出现不可耐受的毒性、疾病进展或自愿撤出研究。

干预措施：包括对患者的定期随访、安全性监测、药效评估和药代动力学分析。安全性评估通过监测不良事件（AEs）、实验室检测结果的变化以及生命体征和心电图的变化来进行。药代动力学参数通过非房室分析法估计，使用液相色谱-串联质谱法评估Divarasib的血浆浓度。

生物标志物分析：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测治疗效应、追踪肿瘤演变，并识别可能的治疗抵抗机制。在基线、治疗期间和治疗结束时收集的血浆样本中，对KRAS G12C变异等位基因频率（VAF）进行了纵向分析。

安全性与耐受性

本研究首先关注的是Divarasib联合西妥昔单抗治疗的安全性。研究中纳入的29名患者均接受了至少一剂的组合治疗。治疗相关的不良事件（TRAEs）在所有患者中普遍发生，但大多数为1-2级，表明治疗的耐受性良好。其中，皮疹（96.6%）、腹泻（82.8%）、恶心（72.4%）和呕吐（48.3%）是最常见的TRAEs。3级以上的TRAEs出现在11名患者（37.9%）中，包括3名患者出现3级腹泻。尽管如此，没有患者因TRAEs而撤出Divarasib治疗，仅有1名患者因TRAEs撤出了西妥昔单抗治疗。

抗肿瘤活性

在抗肿瘤活性方面，显示了令人鼓舞的客观缓解率（ORR）。特别是在之前未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的24名患者中，确认的ORR达到了62.5%，这一比例远高于以往单药治疗的效果。此外，这些患者的中位缓解持续时间为6.9个月，显示出治疗的持久性。无进展生存期（PFS）中位数为8.1个月，对于评估长期疗效具有重要意义。

药代动力学特征

药代动力学分析显示，Divarasib联合西妥昔单抗治疗的药代动力学特征与单药治疗相似，表明西妥昔单抗并未显著影响Divarasib的药代动力学行为，为两种药物的联合使用提供了药代动力学依据。

生物标志物分析

在生物标志物方面，研究通过监测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的KRAS G12C变异等位基因频率（VAF），观察到治疗应答者在早期治疗时间点KRAS G12C VAF的显著下降。此外，在疾病进展或治疗结束（EoT）时收集的配对血浆样本中，对14位患者进行了ctDNA分析，发现其中13位（92.9%）至少有一种获得性基因组改变，这些改变可能与治疗抵抗有关。这些基因组改变包括KRAS基因的额外突变（不包括G12C突变）、NRAS/HRAS基因的改变、MAPK通路、PI3K通路、RTK通路中的基因改变，以及其他一些基因的变异，例如MYC基因的拷贝数增加。

本研究结果表明，Divarasib联合西妥昔单抗在KRAS G12C阳性CRC患者中展现出了可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。这一发现支持了进一步研究该联合治疗方案在KRAS G12C阳性CRC中应用的可能性。尽管研究受到患者数量有限和缺乏与标准治疗比较的限制，但Divarasib相较于其他KRAS G12C抑制剂显示出更高的体外效力，其在单药治疗和联合EGFR抑制剂治疗中较高的ORRs和较长的PFS。未来的研究将继续探索Divarasib与其他抗癌疗法的联合应用，以及在更广泛的患者群体中的疗效。

参考文献：

Desai J, Alonso G, Kim SH, et al. Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial[J]. Nat Med. 2024;30(1):271-278. doi:10.1038/s41591-023-02696-8

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