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告诉大家一个消息，欧洲人类生殖与胚胎学会反复妊娠丢失指南（ESHRE2022）更新了，这是继2017年以后最大规模的一次更新。

这次指南更新，最令我震惊的是治疗用药方面，有条件推荐了静脉注射免疫球蛋白，要知道2017年这个指南还是坚决反对使用该药，而且证据等级为强！

这份指南最终发表在今年3月份的《人类与生殖》杂志上，这对免疫球蛋白来说，使用有了指南上的根据，这是一个核爆级的转变！

01哪些患者可以使用免疫球蛋白

以往免疫球蛋白使用没有指南依据，一般需要先排除染色体异常、解剖异常、激素分泌异常或血栓形成危险因素的患者，研究认为，这些患者使用蛋白也不会提升活产率。

综合以往研究，通过静脉注射免疫球蛋白可以提高活产率的机制包括：

降低自然杀伤细胞活性，减少促炎症T细胞的细胞因子（Th1）表达，提高调节性T细胞活性，抑制产生自身抗体的B细胞等。

所以，这些患者使用免疫球蛋白可能预防和治疗反复流产：

可以使NK细胞升高、T细胞激活、促炎症Th1型细胞因子升高、调节性T细胞减少、自身抗体产生增多而导致内皮损伤、凝血异常和补体激活的患者。

以上，是医生们根据临床经验进行诊治的时候，使用静脉注射免疫球蛋白的一个小的技术总结。

但这些一直没有指南依据，很多使用的情况，可能被扣上了过度治疗的帽子。

这次欧生会指南的推荐是基于一项高质量的临床随机对照试验。

该试验显示，有四次或更多不明原因妊娠丢失的女性在怀孕初期连续五天重复注射静脉免疫球蛋白，活产率是安慰组的2.6倍。

这项研究被认定为与反复流产治疗高度相关，从而被纳入临床证据，使得静脉注射免疫球蛋白被指南所推荐。

02试验中蛋白的用法是怎样的？

我想这是很多姐妹最关注的问题，也是我这次文献查找的重点。

临床医生以往使用蛋白都是排查掉其他因素，确定患者为不明原因反复流产或者叫同种免疫复发流产才使用蛋白。

但是这次临床试验貌似并不是这样的思路。

①

这是一项在日本进行的临床双盲随机对照研究。

首先地点选择并不是在一个地方，而是14个地点，避免了人为干预的因素。

其次入组标准满足原发性反复流产，并且没有活产过；其次流产次数在四次或以上，注意这里不包括生化妊娠；小于42岁；

排除染色体异常夫妻、抗磷脂抗体阳性女性、糖尿病或糖耐受损但没治疗、接受过蛋白治疗、怀孕22周或以上有死胎史、恶性肿瘤问题、血栓问题、对免疫球蛋白过敏、IgA缺乏等。

也就是说如果你正常流产四次以上，经过一些基础的免疫抗凝治疗但是没有成功，你就符合参与这个试验的条件。

在这些条件都符合的情况下，有102名患者入组参与了这项研究，后有3人被排除在外，按照随机分配的原则，有50名患者进入蛋白组，49名患者进入安慰组。

试验采用的蛋白是5%的配方完整的人类免疫球蛋白G（Kenketsu Venoglobulin IH®），生理盐水被用作安慰剂。

从妊娠4-6周开始治疗，连续治疗5天，直到6天后通过超声确定孕囊。

治疗组使用的是400毫克/千克的活性药物，安慰组使用的是8毫升/千克的生理盐水，均通过静脉注射给药。

②

不可思议的结果来了，蛋白组妊娠22周时的持续怀孕率（31/50 ）62%，安慰剂组持续怀孕率（17/49）34.7%。

活产率蛋白组为（29/50 ）58·0%；安慰剂组为（17/49）34·7%。

在活产胎儿中，蛋白组分娩的早产率（44.8%vs.9%）和胎儿生长受限率（34.5%vs 0%）远高于安慰剂组。

对于蛋白使用的不良反应，这次试验发现有23名（46.0%）出现轻度不良事件，包括9名（18.0%）的肝酶升高、4名（8.0%）的头痛、4名女性（8.00%）的皮疹和2名（4.0%）的发烧。

这说明免疫球蛋白输注不良反应相对来说比较可控，在孕期安全性比较高，在试验中没有一人因不良反应而停止治疗。

其实之前有很多免疫球蛋白保胎的相关试验，只是因为各种各样的原因没有被指南采信，这个试验是双盲多治疗地点临床对照，人为干预因素很小，更能代表真实疗效。

试验后总结更发现，治疗开始的时间也与蛋白治疗的疗效相关。

在妊娠4周或5周时开始给药的女性中，对妊娠22周时的持续妊娠率和活产率的影响更明显，但在妊娠6周时开始用药的女性中则不明显。

03我可以照搬这个治疗吗？

首先，我还是想强调，蛋白真的不是你想用就能用的，你必须需要排除使用蛋白可能造成的风险因素，比如过敏、IgA缺乏等，这能保护你的安全。

其次，使用蛋白以后你的身体可能会瞬间高凝，这个时候你可以多用一只低分子肝素，以避免高凝引发的胎儿安全问题，这在试验中没有做。

再有，你也必须意识到静脉注射免疫球蛋白的风险，比如早产、胎儿生长受限增多，这可能和免疫球蛋白的影响有关。

高剂量蛋白可能会挽救一些原本会因免疫紊乱而流产的胎儿，但这种治疗只能抑制免疫紊乱，部分增加了后期胎盘免疫损伤和胎儿生长受限的风险。

所以，如果使用，你必须了解这方面的风险，并且愿意承担这样的风险，也就是我们常说的权衡利弊。

有姐妹说，我只流产一次或两次也想用蛋白可不可以呢？不想等待流产多次以后再用行不行呢？

圈姐的建议是，这样想法的姐妹应该先把已知的可造成反复流产的因素尽可能排查之后，再决定是否使用蛋白，万一你流产原因非常明确，使用蛋白并不是最佳方案。

如果排查完之后，确实可以确定自己是不明原因或者说同种免疫问题过大，可以和临床医生做相关建议，在医生的指导下完成治疗。

另外，从临床试验发现免疫球蛋白早用比晚用效果更好！

那是否可以提前到备孕期，或者排卵后使用效果更佳呢，是否可以把后期妊娠早产和胎儿生长受限的问题解决掉呢？

当然，这些有赖于专家们的更多更高质量的临床研究，我们期待这一天早日到来！

总之，这是免疫球蛋白第一次走进正规的全球顶级医学会认证的指南，虽然是有条件推荐，条件是四次或超过四次不良妊娠，但这也给了很多姐妹一剂强心剂！

之前每一个用蛋白的姐妹，扪心自问谁没有过胆战心惊，谁没有过心存疑虑呢，但还是那句话，用药需谨慎，毕竟试验也监测到了妊娠并发症的增多！

权衡利弊吧，任何药物都是如此！

全文完！既然看到这里了，如果觉得还不错，顺手点个赞和“在看”呗！

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参考文献

[1]ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. doi: 10.1093/hropen/hoad002. PMID: 36873081; PMCID: PMC9982362.

[2]Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun 29;50:101527. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101527. PMID: 35795714; PMCID: PMC9251568.