重大突破!刘丽梅团队发现早发2型糖尿病新致病基因ISL1(E283D)

星弘康康 2024-07-20 03:13:45

编者按

从率先揭秘首个中国青少年的成人起病型糖尿病(MODY)致病基因KCNJ11,到发现中国MODY最常见致病基因GCK这一里程碑式研究成果,让“MODY2型糖孩子”甩掉了“药罐子”,再到率先发现、研究和提出ISL1可能是中国MODY的新致病基因,系列MODY研究成果都极大推动了中国乃至亚洲MODY型糖尿病精准医疗的进程。上海交通大学医学院附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所刘丽梅教授在中国MODY的基因发现和精准治疗研究中做出了开创性贡献!

近期,刘教授团队最新发表在Diabetologia的一项研究[1],发现并揭秘ISL1(E283D)突变是早发2型糖尿病(T2DM)家系(MODY家系)的新致病因子,提示靶向转录因子lSL1可能为人类早发T2DM的精准治疗提供创新途径。本刊特别邀请刘教授对此新致病因子ISL1(E283D)的发现历程、诱发糖尿病机制及临床价值进行精彩分享。

研究概述

MODY是最常见的单基因糖尿病,是早发T2DM的特殊类型,其发病年龄通常小于25岁,具有显著的临床、遗传和种族异质性。揭秘新的MODY致病基因,将为T2DM遗传学提供新见解。

胰岛素增强子结合蛋白(ISL1)主要与胰岛素启动子结合,可调节胰岛细胞分化和发育以及胰岛素基因的转录激活。刘丽梅教授团队通过全外显子组测序(WES)在一个早发T2DM大家系(MODY家系,n=22)中发现与高血糖表型呈遗传-共分离的ISL1(E283D)突变,推测该突变可能与早发T2DM胰岛素分泌减少有关。该团队通过建立ISL1-(E283D)突变敲入小鼠模型,探讨了糖尿病的发病机制。

研究结果表明,ISL1(E283D)小鼠葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)受损、血糖水平升高;除胰岛Ins2外,ISL1的其他靶基因MafA、Pdx1、Slc2a2及其相互作用蛋白NeuroD1表达亦显著下调;在体研究发现,E283D突变导致Ins转录活性降低59.3%;与过表达ISL1-WT相比,在INS-1细胞中过表达ISL1(E283D)导致胰岛素表达显著下调。这提示,ISL1(E283D)突变可能通过调节胰岛素等靶基因及其相互作用蛋白如NeuroD1,降低胰岛素的表达和分泌,导致基因敲入(KI)小鼠发生糖耐量异常,该KI小鼠模型重现了人类糖尿病表型。因此,本研究确定并强调ISL1(E283D)突变是早发T2DM的新致病因子,靶向转录因子ISL1可能为人类早发T2DM的精准治疗提供新的方法。

图1. 研究设计及主要结果

研究解读

01

ISL1(E283D)的发现与研究历程

刘丽梅教授

我们团队发现新MODY-X致病基因ISL1,且研究结果喜登欧洲糖尿病顶刊Diabetologia封面,并在线震撼发表。下面我介绍一下其发现历程。MODY分为13种亚型,在MODY人群中MODY-X占比有多少呢?欧美高加索人研究表明,MODY2和MODY3占MODY人群致病基因的80%以上,MODY-X仅占不足20%;然而中国和亚洲则相反,只有20~30%的MODY病人可用MODY的13种致病基因来解释,而MODY-X致病基因的患病率则超过70%;也就是说,MODY存在严重的种族遗传异质性。

本项研究的目的是在MODY-X的人群里寻找新MODY-X致病基因。通过全外显子测序(WES),我们在一个早发2型糖尿病家系(即MODY家系,n=22)中,发现转录因子ISL1的E283D突变,与高血糖表型呈遗传-共分离;该家系四代糖尿病呈常染色体显性遗传,其中有发病<25岁的患者,因此是一个MODY大家系。我们因此提出假说:ISL1-E283D突变可能是该早发2型糖尿病家系(即MODY家系)的致病基因。无独有偶,20年前,发现并命名MODY型糖尿病的美国临床遗传学家Fajans SS,在《新英格兰医学杂志》(NEJM)命名MODY的六种致病基因HNF4A、GCK、HNF1A、PDX1、HNF1B和NeuroD1/Beta2时特别指出,ISL1很可能是一种新的MODY致病基因,但是缺乏临床和遗传学证据。

于是,我们制作ISL1(E283D)转基因小鼠;实施IPGTT和IPITT研究发现,突变小鼠血糖升高和胰岛素分泌减少;也就是说,转基因小鼠再现了人类糖尿病表型。那么,小鼠发生糖尿病的机制是什么?我们分离小鼠胰岛,做葡萄糖刺激胰岛素分泌试验(GSIS),发现葡萄糖刺激后胰岛素分泌减少;分离、提取胰岛的蛋白和RNA以后,发现ISL1的靶基因胰岛素(Ins2)、MafA、Pdx1、Slc2a2及其相互作用蛋白NeuroD1的转录和表达都显著下调。

此外,在转染的大鼠INS-1细胞中,进行ISL1(E283D)的胰岛素荧光素酶报告基因转录活性检测,发现胰岛素转录活性显著下降59.3%。E283D突变过表达研究提示,与过表达ISL1野生型(ISL1-WT)相比,胰岛素分泌和表达均显著下调。因此,通过以上从临床和遗传、从糖尿病患者到ISL1(E283D)转基因动物,再到组织(胰岛)和细胞(INS-1细胞)的系列实验,我们发现和证实ISL1可能是MODY-X的新致病基因。我们证实了20年前Fajans SS关于ISL1的预言。

02

1SL1(E283D)突变诱导早发T2DM的可能机制

刘丽梅教授

ISL1是胰岛素增强子结合蛋白(Islet-1),它与胰岛素基因的启动子结合,促进胰岛素基因的转录。ISL1(E283D)突变使其靶基因Ins2、MafA、Pdx1、Slc2a2及其相互作用蛋白NeuroD1转录和表达减少,以上靶基因和相互作用蛋白的协同作用降低了胰岛素的转录与表达,导致胰岛素分泌的减少和糖尿病的发生。另外,体外研究也证实,INS-1细胞转染ISL1(E283D)后,其胰岛素荧光素酶报告基因转录活性比野生型下降59.3%,也就是说E283D突变显著降低了ISL1作为转录因子的转录活性,降低了胰岛素的转录和表达。以上是1SL1(E283D)突变诱导早发T2DM或MODY的可能机制。

03

1SL1(E283D)的发现推动糖尿病精准诊疗更进一步

刘丽梅教授

自MODY型糖尿病被发现以来,糖尿病精准医疗发生了革命性的变化。我们知道,1型糖尿病首选胰岛素治疗;2型糖尿病首选二甲双胍;而MODY型糖尿病则根据13种不同亚型,治疗方案显著不同。

比如说MODY 2型糖尿病患者最常见,在MODY研究人群中患病率高达10.4%,仅通过饮食控制,不用口服降糖药,也不用打胰岛素,血糖就可以达到理想的控制指标,也就是说,让“糖孩子”扔掉了“药罐子”。

我们的这篇论文发表在美国临床代谢顶级杂志Metabolism,这给中国医疗、经济和社会带来了巨大价值,既可以减少医疗费用支出,又减少患者痛苦,是中国糖尿病精准医学的里程碑!此外,KCNJ11,即MODY 13的发现也非常有意义,KCNJ11编码的Kir6.2蛋白位于钾通道内孔,其激活突变造成通道开放,可以通过磺脲类药物关闭钾通道,促进胰岛素的释放。那么,这个MODY13亚型发现的意义在哪里?该发现提出使用磺脲类药物即可实现MODY13患者的精准靶向降糖治疗;特别是对于<12岁的糖尿病患者,改变了要用胰岛素降低高血糖的常规治疗途径。我们的这篇论文发表在欧洲糖尿病顶刊Diabetologia。

MODY有13种致病基因,在这13种致病基因中,60%以上是转录因子,所以转录因子的突变很可能引起胰岛素转录和表达的改变,以及胰腺的分化和发育的改变。

另外,PDX-1是转录因子、MODY 4的致病基因,其过表达可改善糖耐量异常和糖尿病进展,因此,PDX-1已成为糖尿病治疗的一个潜在靶点。

同样有趣的是,ISL1过表达可以引起胰岛素分泌增加,改善糖耐量异常。而我们的研究发现携带ISL1(E283D)突变小鼠或人发生了高血糖,提示ISL1很可能成为糖尿病治疗的新靶点。也就是说,该发现给MODY型糖尿病的精准诊断和治疗指出了一个新的方向,可能是我们今后研究和关注的热点。

当期Diabetologia封面融入中国元素的设计初衷

Diabetologia(Vol. 67, Num. 8, Aug 2024)封面封面作者:刘丽梅

Diabetologia期刊对刘丽梅教授团队的这项研究发现给予了高度肯定,并特别邀请刘教授设计了当期(第8期)与其研究内容密切相关的封面。刘教授将中国元素融入到封面中,重点表达“母亲的糖尿病可以遗传给胎儿”这一概念,特别是单基因糖尿病MODY,应该引起重视。该封面既体现糖尿病人口世界第一的中国,单基因糖尿病MODY患病率之高、且通过孕妇可遗传给胎儿的令人堪忧的主题,又彰显新MODY-X致病基因ISL1的发现来自中国的临床遗传学者。据悉,中国文字出现在全英文版老牌Q1区杂志Diabetologia封面,迄今尚属首次。

专家简介

刘丽梅 教授

上海交通大学医学院附属第六人民医院

二级教授、研究员、博导、医学博士。上海市医学会医学遗传学专科分会-现任主任委员,上海领军人才,上海市优秀学科带头人,上海市糖尿病研究所常务副所长。长三角遗传咨询诊疗网络执行主任,开设全国首家“遗传性糖尿病诊治”专病门诊。中华医学会医学遗传学分会委员、上海市内分泌学会委员、上海市优秀留学回国人员。精通两门外语(英、日)。

从事内分泌代谢病,特别是发病年龄<40岁的遗传性糖尿病,如青少年的成人起病型糖尿病(MODY)、线粒体糖尿病(MIDD)、单基因糖尿病合并妊娠、妊娠期糖尿病以及糖尿病肾病、高血压和肥胖等的遗传机制,基因诊断、药物基因组学与精准治疗研究。近年主持多项国家自然基金和上海市科委基金。

2018年因揭秘中国MODY最常见致病基因GCK,让“糖孩子”扔掉 “药罐子”,荣膺“2018年生命科学领域十大贡献卓越的女科学家”榜首!

2013年因发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11,发现激活和失活两种突变及其致病机理和药物基因组学精准疗法,特别提出磺脲类药是KCNJ11激活突变的靶向精准降糖药,荣获“2013年度中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”。

2024年因率先揭秘首个MODY-X致病基因ISL1,论著受邀Diabetologia封面,震撼发表;提出ISL1可能是人类早发2型糖尿病,特别是MODY精准诊治的新靶点。

以第一、通讯作者在国际权威杂志Diabetes Care、Diabetologia、Hypertension、Int J Obes、Metabolism、Mol Cell Biochem等上发表SCI论著70余篇。参编《特殊类型糖尿病》、《今日遗传咨询》、《临床遗传学》、《个体化用药遗传咨询指南与标准》,主编《糖尿病肾病》;荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖等。

参考文献:

1. Zhang J, Zhang R, Liu C, Ge X, Wang Y, Jiang F, Zhuang L, Li T, Zhu Q, Jiang Y, Chen Y, Lu M, Wang Y, Jiang M, Liu Y, Liu L. Missense mutation of ISL1 (E283D) is associated with the development of type 2 diabetes. Diabetologia. 2024 May 31. doi: 10.1007/s00125-024-06186-5. Epub ahead of print. PMID: 38819467.

18 阅读:6377
评论列表
  • yhg 17
    2024-07-21 20:19

    都是捣浆糊的团队 各说各话 为自己团队创名和利

    用户17xxx37 回复:
    所有科学技术研究都需要时间
    whistle 回复:
    那你说是就是是咯[大哭]
  • 2024-07-29 20:21

    我发现了人会得糖尿病[呲牙笑]

    随便看看 回复:
    首次发现也不得了,都可以用你的名字命名,可以你不是第一个,有个卵用?
  • 2024-08-03 01:08

    治不了等于白说,整天就知道瞎扯淡,忽悠广大的患者

  • 2024-08-02 16:57

    太专业看不懂就问一句有没有治愈的药就好了

  • 2024-07-22 20:52

    有个鸟用

  • 2024-07-25 22:25

    沽名钓誉

  • 2024-08-01 04:24

    一堆看不懂高大上的名词,如果你是真的,上抖音和快手,让八千万糖友,共同使用看看是否真的!真的假不了,假的真不了,敢不敢?

  • 2024-07-31 23:18

    我感觉该团队是为了套取经费,实际并无什么突破进展

  • 2024-07-31 22:24

    天天发现,始终不能解决,不过是炒作罢了。

  • 2024-07-22 08:52

    期待慢性肾脏病能有所突破!!!!

  • 2024-07-25 17:10

    这才是该追捧的星

  • 2024-07-22 10:54

    期待着太平间的尸体能活过来!!![笑着哭][笑着哭][笑着哭]

  • 2024-07-27 14:01

    未来都是ai消费者,现在速度上市疫苗,应扎尽扎[笑着哭]

  • 2024-07-30 11:24

    烫了病会有尿道炎的也会遗传的

  • 2024-08-01 17:48

    大理论,专用学术用语百姓都听不懂。

  • 2024-08-01 16:31

    我发现文章有1/3的英文字母组成,没有可读性,略过,直接评论

星弘康康

简介:感谢大家的关注