编者按
目前，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已经成为全球最常见的慢性肝病之一。研究显示，NAFLD在亚洲成年人的患病率高达29.63%，且呈逐年上升趋势[1]。随着人群生活方式的转变，各类慢性代谢性疾病也在世界范围内广泛流行。据统计，全球大约有5.29亿人罹患糖尿病，其中T2DM占大多数。脂肪肝合并糖尿病已成为临床常见现象，二者互相影响，加速疾病进展，导致肝内肝外不良结局。为此，本刊特邀请南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授撰文，针对基于糖尿病的脂肪肝全专管理模式进行综述。
1 共病：脂肪肝与糖尿病已成为临床普遍现象2019年的一项研究报道，全球T2DM患者中合并NAFLD的比例为55.48%[2]。至2023年，一篇纳入1,832,125名T2DM患者的荟萃分析，发现全球T2DM人群中NAFLD的患病率已升至65.04%，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的患病率高达46.88%[3]。在NAFLD/NASH人群中，T2DM患病率分别达到22.51%和43.63%[4]。
NAFLD和T2DM有着共同的发病机制，胰岛素抵抗是二者共病背后的关键。肝内过多的脂质沉积会阻碍肝内胰岛素信号转导，导致糖原合成减少和糖异生增加，引起机体胰岛素和葡萄糖水平波动[5]。同时，胰岛素抵抗又会进一步促进脂类分解增加，导致肝脏摄取过多的游离脂肪酸，从而造成恶性循环[6]。其他因素，如胆汁酸、肠道菌群失衡等也已被认为是NAFLD和T2DM进展的重要因素。
图1. 2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病的患病率 图片来源：Gut 2023; 72(11): 2138-2148
2 脂肪肝与糖尿病互相影响，促进疾病发展脂肪肝合并糖尿病会促进肝内和肝外不良结局的发生。糖尿病会增加NAFLD患者发生肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险。
一篇纳入12项观察性研究的分析，纳入2280万确诊或处于风险的NAFLD患者，经过中位10年随访，发现T2DM可显著增加2.25倍严重肝脏不良事件（肝硬化、HCC和）的发生风险[7]。最新的荟萃分析发现，T2DM合并NAFLD患者中显著肝纤维化（F2-F4）占比35.54%，进展期肝纤维化（F3-F4）占比14.95%[3]。一项获得个体病例数据的荟萃分析，纳入1737名有长期随访资料的患者，发现T2DM合并NAFLD的患者在5年内发生肝功能失代偿和HCC的比例分别为13.85%和3.68%，显著高于无T2DM的NAFLD患者（分别为3.95%和0.44%）。进一步分析发现，基线患有T2DM和糖化血红蛋白水平是NAFLD患者发生肝功能失代偿和HCC的独立预测因素[8]。
美国一项多中心、回顾性研究纳入202319名NAFLD患者，发现合并T2DM的NAFLD患者面临较高的肝硬化和HCC发生风险（风险比：2.46）[9]。同时，T2DM合并NAFLD也会增加心血管相关死亡率和全因死亡率的风险。本团队最新的一项研究，纳入4559名MAFLD（30.8%）患者，其中T2DM患者占25.5%。研究发现，合并T2DM的MAFLD患者有着较高的心血管相关死亡率（风险比：1.458）和全因死亡风险（风险比：1.427）[10]。另一项队列研究纳入400名T2DM合并NAFLD患者，中位随访5.5年，发现肝脏硬度测量值（liver stiffness measurement，LSM）每增加1 kPa，心血管死亡风险增加1.02倍，全因死亡风险增加1.04倍。进一步分析表明，LSM＞9.6 kPa是心血管和全因死亡率的一个重要风险因素[11]。由此可见，必须形成一套成熟的糖肝共管体系，阻止肝内外不良结局的发生，减轻二者共病带来的严重医疗负荷。
图2. 非酒精性脂肪性肝病伴或不伴2型糖尿病发生肝失代偿（A）和肝细胞癌（B）的风险
图片来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.
3 共筛：脂肪肝与糖尿病强调肝纤维化的筛查鉴于肝纤维化是影响患者预后的重要因素，因此各指南强调对NAFLD合并T2DM人群进行肝纤维化的筛查。美国肝病学会发布的相关指导意见[12]和美国糖尿病学会[13]均推荐采用无创性肝纤维化评分FIB-4序贯LSM模式对进展期肝纤维化进行评估。
FIB-4是糖尿病前期、T2D和具有其他心脏代谢风险因素患者肝纤维化筛查最经济有效的方法。FIB-4动态变化可预测肝纤维化进程，并可进行长期肝脏相关事件和病死率的个体化风险分层。FIB-4以其较好的特异度和阴性预测值排除进展期肝纤维化。FIB-4<1.3时，进展期肝纤维化（F3-F4）和不良肝脏结局的发生风险低，这类低危人群可每1-2年重复FIB-4评估；而FIB-4≥1.3的中高危患者，则推荐进一步接受振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled elastography，VCTE）检查，评估LSM，进行肝纤维化的风险分层评估。对于FIB-4＞2.67、转氨酶持续升高、LSM＞8 kPa的患者，应转诊至肝病专科[12]。不足的是，由于FIB-4缺乏足够的敏感性和阳性预测值，许多糖尿病患者仍处于“不确定”或“中间”风险状态（FIB-4指数1.3~2.67）。此外，LSM普适性尚有不足，也可用基于血液生物标记物的增强肝纤维化（enhanced liver fibrosis，ELF）模型替代。ELF<7.7患者面临的不良结局风险较低，该类糖尿病患者可在非肝病专科诊所接受≥2年一次的随访；未来，还需要更加精准的筛查手段对T2DM合并NAFLD患者进行风险分层。
图3. NAFLD/NASH患者肝纤维化风险分层及管理流程
（Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.）注：ELF，增强肝纤维化；FIB-4，纤维化4指数。
4 共管：脂肪肝与糖尿病多学科协作管理，改善不良预后管理T2DM和NAFLD需要多学科协作。肝病专科的医生应当综合性评估患者的肝病风险，预测并管理其他潜在的肝病并发症。同时，其他各个专科的医生，包括内分泌科、心血管科、营养科，都应注重患者的心血管代谢危险因素管理。控制体重是治疗的基石。鼓励患者通过积极改善生活方式（饮食和运动）促进体重减轻。必要时，T2DM合并NASH患者可考虑使用胰高糖素样肽-1受体激动剂进行治疗[12]。
我国相关领域的专家也逐步形成“肝硬化合并糖尿病患者血糖管理”、“中国成人2型糖尿病合并NAFLD的管理”等专家共识。同样地，在糖尿病合并NAFLD的治疗管理主要聚焦于改善代谢异常，包括超重/肥胖、T2DM/高血糖、高血压及血脂异常等。同时，同步管理NASH和肝纤维化，降低肝脏硬度和肝脂肪含量，获得NASH缓解并改善肝纤维化。最后，临床的最终目标是改善肝脏相关结局事件和心血管相关结局事件，包括肝硬化失代偿、肝移植、HCC等肝脏相关不良事件，以及心肌梗死、卒中等肝外并发症，从而降低肝病相关死亡率、心血管相关死亡率和（或）全因死亡率。《中国成人2型糖尿病合并NAFLD的管理专家共识》[14]建议成立多学科团队，以长期有效地管理T2DM合并NAFLD患者。对糖尿病-脂肪肝进行全科-专科共同管理，以患者为核心，筛查高危人群，形成精细化的分级诊疗，完成多学科全流程的管理。
图4. 美国肝病学会倡导的NAFLD多学科护理模式 图片来源：临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1049-1055
参考文献：
1. Li J, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4(5): 389-398.
2. Younossi ZM, et al. Journal of Hepatology 2019; 71(4): 793-801.
3. En Li Cho E, et al. Gut 2023; 72(11): 2138-2148.
4. Younossi ZM, et al. Hepatology 2016; 64(1): 73-84.
5. Perry RJ, et al. Nature 2014; 510(7503): 84-91.
6. Targher G, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18(9): 599-612.
7. Singal A, et al. PLOS Medicine 2020; 17(4): e1003100.
8. Huang DQ, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.
9. Cholankeril G, et al. J Hepatol. 2023;78(3): 493-500.
10. Zhu Y / Jie Li (Corresponding), et al. J Pers Med. 2023;13(3): 554.
11. Cardoso CRL, et al. Cardiovascular Diabetology 2021; 20(1): 193.
12. Rinella ME, et al. Hepatology 2023; 77(5): 1797-835.
13. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.
14. 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会糖尿病学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2021,37(7): 589-598.
专家简介
李婕
南京大学医学院附属鼓楼医院 感染性疾病科行政主任
主任医师、研究员、南京大学教授、博士生导师、博士后合作导师
美国斯坦福大学、香港大学访问学者
江苏特聘医学专家、江苏省双创人才，江苏卫生创新团队领军人才
江苏省医师协会感染医师分会副会长
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长
中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员
承担国家自然科学基金4项，以及教育部基金、十三五重大专项子课题、中国博士后基金、 省自然科学基金（面上、重点）、省重点研发计划等课题22项
获省科技进步奖、省医学科技奖、省高校科技进步奖、华夏医学科技奖共5项
以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，American Journal of Gastroenterology、 eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文60余篇，其中3篇入选ESI高被引。
主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗
