编者按
2024年6月30日，由北京大学医学部、重庆医科大学附属第二医院共同主办，《中华肝脏病杂志》编辑部承办的“新产业、新论坛：乙肝肝病系列研讨会五暨宽仁感染论坛——慢性乙肝治愈的问题与挑战”在山城重庆召开。此次会议汇集了国内众多专家学者，共同探讨慢性乙肝治愈的面临的问题与挑战。从TCR-T细胞治疗的前沿探索，到乙肝病毒持续感染机制的深刻剖析，再到功能性治愈标准的科学界定，每一场报告都闪耀着智慧的光芒，为乙肝治疗领域带来了新的思考与启示。
会议主席、北京大学感染性疾病研究中心鲁凤民教授主持会议，他在致辞中回顾了乙肝治疗研究的历史背景与现状。鲁教授指出，尽管在技术上取得了一些进展，但当前在乙肝治疗特别是治愈上仍然面临着诸多难点和挑战。鲁教授强调了本次会议的目的，即通过深入的讨论和交流，推动乙肝治疗领域的发展，为更多患者带来福音。
重庆医科大学附属第二医院党委副书记、院长何大维教授在致辞中代表重庆医科大学附属第二医院对各位专家同道的到来表示热烈的欢迎和衷心的感谢。他介绍了医院的发展历程、感染和肝病学科的进步，并表达了对未来发展的期待。何院长表示，医院将全力支持学科建设和《中华肝脏病杂志》学术平台的发展，希望和与会专家共同探讨解决慢性乙肝治疗中的关键问题，促进基础和临床之间的相互沟通和协调，服务 “健康中国2030”规划。
主旨报告王福生院士：HBV特异性TCR-T细胞治疗肝癌的临床研究
中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士在专题报告中分享了HBV特异性TCR-T细胞治疗肝癌的临床研究进展。王福生院士指出，细胞治疗作为新兴治疗方法，在肿瘤及传染病治疗领域展现出巨大潜力。特别是针对乙肝相关肝癌这一高发肿瘤，细胞治疗显示出良好的应用前景。在乙型肝炎病毒感染后，机体免疫功能发生变化，为免疫细胞治疗提供了基础。
王院士详细介绍了TCR-T细胞治疗的原理，即通过采集患者CD8细胞，在体外扩增并转入乙肝病毒特异性抗原表位，再回输体内治疗。前期研究显示，TCR-T治疗在乙肝相关肝癌患者中显示出良好的安全性和潜在疗效，特别是在肿瘤缩小和患者生存率提高方面表现出积极作用。此外，王院士还提到了细胞治疗在临床应用中面临的监管问题和挑战，包括产品标准化和临床试验的规范化。
王院士强调了HBV特异性TCR-T细胞治疗肝癌的潜力和重要性，为肝癌等肿瘤治疗提供了新的思路和方向。同时，也指出了细胞治疗在临床应用中需要解决的问题和挑战，为未来研究提供了参考和启示。
重庆医科大学附属第一医院胡鹏教授主持本专题报告。
黄爱龙教授：通往慢乙肝功能性治愈之路（共识以及有待形成共识的问题）
重庆医科大学校长黄爱龙教授着重指出，慢性乙型肝炎的治疗已然迈入“功能性治愈”的全新阶段。关于“功能性治愈”的本质状态，黄教授认为，如果基于“急性感染自愈状态乃是最为理想的结局，不存在比特异性免疫更为强大的治疗药物”这个前提，可得出三个结论：将彻底清除 cccDNA 视作追求目标并非必要；HBV 特异性免疫反应的重建或许才是“功能性治愈”的本质状态；HBeAg/抗-HBe 血清转换意味着对 HBeAg 耐受的成功突破。随后，黄教授就通往功能性治愈之路上有待达成共识的若干问题，提出了富有科学性的思考。
鲁凤民教授：慢性乙肝治愈面临的问题与挑战
鲁凤民教授做了关于慢性乙肝治愈面临的问题与挑战的专题报告，他提出了以下几个核心观点。首先，慢性乙肝的自然史复杂，从免疫耐受期到免疫清除期，疾病不断进展，且目前缺乏有效的免疫学评价指标来指导临床治疗。其次，乙肝病毒的致病机理与免疫状态密切相关，免疫清除过程中可能导致肝脏损伤，而表面抗原与核心抗原的表达在疾病进程中具有重要意义。第三，当前核苷（酸）类似物主要针对DNA复制的逆转录过程，并不直接靶向清除cccDNA，更难清除携带整合HBV DNA肝细胞集落。特别是HBeAg阴性状态下，不仅HBV DNA、整合来源的HBsAg也与炎症有关。因此，未来需探索免疫调节、抗炎治疗等新方法，追求功能性或临床治愈。
鲁凤民教授强调，功能性治愈并不一定是cccDNA、甚至整合HBV DNA的转录沉默或清除，反而更像是肝组织cccDNA/整合HBV DNA转录表达与宿主免疫监测之间维持的一种平衡：部分患者可能到达cccDNA/整合HBV DNA的完全被清除；但更多患者的情况更像是一种打鼹鼠游戏：足够有效的、精准的抗病毒免疫调节有效地将（肝细胞内）有活性的HBV DNA（cccDNA、整合HBV DNA）控制在最低水平，使我们不能用现有的检测手段在循环血中检测到病毒学指标（治愈相关的隐匿性感染状态，OBI）。因此，为应对慢性乙肝的治疗挑战，我们需要深化对病毒致病机理和宿主免疫状态的理解，并结合最新的免疫学、分子生物学技术，寻找更有效的治疗方法。
专家讨论
随后，鲁凤民教授和与会专家共同围绕以下议题进行了热烈的讨论：1）如何定义乙肝治愈；2）免疫耐受期是否治疗；3）乙肝治愈的最大障碍；4）如何预测乙肝功能性治愈?；5）慢性HBV感染维持的机制（从头感染 vs 内补充）及HBV突变的致细胞病变作用；6）联合治疗治愈乙肝的科学基础和关键药物；7）HBV不同组分的免疫清除机制及如何诱导有效的抗HBV特异性免疫应答。参与讨论的专家包括：任红、尤红、唐红、陈良、郭巨涛、张继明、欧启水、张大志、陈香梅、邬小萍、胡接力、曾庆磊、夏宇尘、邓强、陈捷亮、刘嘉、陈恩强、邓国宏、干岭、雷学忠、卢奕伟、孙黎、唐霓、魏磊、向宽辉、杨家红、杨松、袁权、张天英、姚明解、王麟等（排名不分先后）。
真知灼见庄辉院士：“关于慢性乙肝治愈的讨论”并大会总结
（庄辉院士在本系列会议上，第二次要求把学术报告放在讨论最后）
最后，北京大学基础医学院庄辉院士进行了“关于慢性乙肝治愈的讨论”讲课并总结性发言。庄院士针对慢性乙肝功能性治愈进行了全面而深入的剖析，提出了多项核心观点，为乙肝治疗领域的进一步研究提供了宝贵的指导。
首先，庄院士表示，在当前缺乏完全清除乙肝病毒新药的情况下，功能性治愈成为研究的重点。他重申了当前关于功能性治愈的定义应包括：ALT复常，HBsAg、HBeAg转阴及HBV DNA持续检测不到（< 10 IU/mL），炎症和纤维化的改善，且巩固治疗24周，停药24周HBsAg维持阴性，但抗-HBs阳转并非必需。这一标准的提出，为临床治疗和评估提供了明确的方向。
其次，庄院士强调，2009年提出HIV功能性治愈的定义是：消除每一个有功能的病毒体或感染的细胞（eliminateevery functional virion or infected cell），并在停止治疗后，终身控制病毒。因此，2013年将此定义用于慢性乙肝是适宜的。由于目前研发清除或抑制肝细胞核内cccDNA的新药尚有难度，因此，重点是研发功能性治愈的新药，包括直接抗病毒和免疫调节的新药，以提高功能性治愈率。
第三，关于慢性HBV感染有无免疫耐受期，庄院士指出，慢性HBV感染是不断进展的过程，并无“免疫耐受”的状态。多项研究证明：所谓“免疫耐受期”患者，与“免疫活动期”患者一样，存在HBV特异性T细胞应答、HBVDNA整合、克隆肝细胞扩增，此时肝癌发生已经启动。因此，美国2022年版慢性乙肝管理流程、我国2022年版慢性乙肝指南和世界卫生组织2024年版慢性乙肝指南均不再称“免疫耐受期”，而改名为“HBeAq阳性慢性乙肝病毒感染”。因此，我国2022年版指南建议：对30岁以上HBV DNA阳性者 (包括所谓“免疫耐受期”患者)进行抗病毒治疗。
此外，庄院士还就HBsAg消失作为功能性治愈的标准是否过严、目前治愈慢性乙肝的最大障碍是什么等问题进行了讨论。他认为，目前治愈慢性乙肝最大的障碍是缺乏清除或抑制cccDNA的新药，应加强此类新药的研发。同时，还应研发降低HBV抗原和提高宿主免疫应答的新药，以提高功能性治愈率，并在此3类药物的联合或序贯治疗下，最终达到完全治愈慢性乙肝的目标。
在本次乙肝肝病系列研讨会上，与会专家学者共同探讨了慢性乙肝治愈面临的问题与挑战。回顾了乙肝治疗的历史与现状，分享了HBV特异性TCR-T细胞治疗肝癌的前沿研究及乙肝病毒持续感染机制的深入剖析，提出了慢性乙肝治愈中的难点与未来研究方向，强调免疫调节与抗炎治疗的重要性。此次会议不仅展示了我国肝病学者对攻克乙肝的坚定信念与不懈追求，也为乙肝治疗领域的发展注入了新的动力。
会场花絮
来源：北京大学医学部
《中华肝脏病杂志》编辑部
《国际肝病》编辑部
