编者按
难治性高血压（Resistant Hypertension，RH）作为高血压领域的一个特殊挑战，其治疗和管理一直是临床关注的焦点，而慢性肾脏病（CKD）是RH最常见的危险因素或合并症。对于CKD患者的高血压，尤其是难治性高血压，肾脏科医生如何处理？本文中，福建医科大学附属第一医院万建新教授从RH的定义出发，介绍了肾脏病与RH之间的复杂关系，并结合指南和共识提出针对CKD患者RH的优化治疗措施，包括非药物治疗的最新进展，希望能为临床医生提供有益的参考和指导。
一、RH的定义
RH是基于药物疗效而提出的一个概念，在2008~2016年的指南或共识中均有相应的定义，其中应用较多的定义是2008年美国心脏协会（AHA）提出的诊断标准，即在合适剂量下联合应用3种不同种类的降压药（其中1种为利尿剂）后血压仍未达标或至少使用4种降压药后血压才达标的情况。该标准从药物种类、数量和血压达标三方面作出定义，不考虑其他因素，临床上简单实用。
2018年，AHA发表《难治性高血压的检测、评估和管理：AHA科学声明》[1]，将RH定义为：尽管使用了3种抗高血压药物（通常包括长效钙通道阻滞剂[CCB]、肾素血管紧张素系统抑制剂[ACEI或ARB]和利尿剂），且所有抗高血压药物应以最大剂量或最大耐受剂量和适当的频率给药，患者血压仍高于目标值，或者使用≥4种抗高血压药物血压方达到目标值者。后者在文献中被称为“已控制的RH”。
高血压难治的本质是降压药不能有效抑制/阻断高血压升压机制。判别是否为RH，需除外以下情况：①假性高血压、白大衣性高血压和不可靠血压测量技术导致的高血压或血压不降的假象；②因药物治疗依从性差所导致的“不治”；③因药物种类、数量和剂量不足、联合用药搭配不合理、用药时间不足、非强效药等治疗不充分措施导致的“低效、无效”；④可纠正的致高血压因素，如药源性高血压、继发性高血压等；⑤因不良生活习惯，如高盐、嗜酒、高脂膳食、缺乏体力活动等。
二、肾脏病与RH的关系
慢性肾脏病（CKD）是RH最常见的危险因素或合并症，其中CKD患者RH的患病率是非CKD患者的两倍（可高达42%），并随着eGFR降低和蛋白尿的增加而增加[2]。
肾脏是血压调节的重要器官，CKD患者的高血压与原发性高血压比较，对降压治疗常易出现抵抗，降压治疗通常需多重用药，且需要全面考虑心血管疾病或其他合并症、年龄、性别、种族、蛋白尿以及药物间相互作用风险、药物排泄途径等多种因素[2，3]。
三、CKD患者高血压的优化治疗措施
1. 限制盐的摄入
研究表明，低盐饮食（2.4 g钠/天或6 g盐/天）可显著降低血压（SBP降低9.7 mm Hg，DBP降低3.9 mmHg），减少降压药需求量和细胞外容积[3]。2021 KDOQI指南推荐，非透析CKD高血压患者限制钠摄入量2.0 g钠/天（5 g盐/天）[4]。
2.增加降压药剂量[2-4]
①可增加利尿剂用量，或改为噻嗪类利尿剂；
②对于GFR>30 ml/min的患者，使用氯噻酮和吲达帕胺代替氢氯噻嗪，而对于GFR<30 ml/min，使用袢利尿剂；呋塞米和布美他尼作用时间短，应每天给药两次；托拉塞米可一天给药一次；
③重度CKD需增加袢利尿剂剂量，但仍需监测肾功能、水、电解质，避免脱水、低钾血症、低钠血症、低血容量或肾功能障碍；
④CKD 4~5期，若无禁忌证（如心衰）或有不良反应（如高钾血症，AKI或症状性低血压），可考虑使用其他类型降压药替代ACEi和ARB；优化治疗后应考虑添加其他降压药。
3.添加其他降压药
双重RAS阻断降低蛋白尿效果显著优于单一用药，但在控制血压或改善心血管结局的效果并不优于单一用药，还可增加高钾血症，低血压和急性肾功能衰竭风险[2]
建议：eGFR >30 ml/（min·1.73 m2），血钾<4.5 mmol/L 者可给予低剂量螺内酯（12.5~25 mg/天）或依普利酮（25~50 mg/天），因其可有效降低RH患者的血压水平[4]。
若血压仍未达到目标血压，可给予辅助治疗；β受体阻滞剂（首选经肝代谢药，如美托洛尔、卡维地洛等）；α受体阻滞剂；中枢性α受体激动剂，首选甲基多巴或可乐定。
AHA也提出了RH药物治疗流程改良建议（图1）[1]。
图1. AHA关于RH的管理流程
4. 非药物治疗
肾脏交感神经射频消融（RDN）
RDN控制高血压的机制可能是通过消融肾交感神经，调节肾和中枢神经之间过度激活的交感神经信号，以减弱肾脏和全身交感神经活性，进而降低血压。SYMPLICITY系列研究未得出一致结果，这引发了人们对RDN治疗RH是否有效的质疑。2017年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布、随后发表于LANCET的SPYRAL HTN OFF-MED研究又让人们感觉将迎来RDN治疗RH的春天，该研究3个月随访结果显示，RDN组24小时动态收缩压、24小时动态舒张压、诊室收缩压和诊室舒张压的下降与对照组相比具有显著差异（P值分别为0.0414、0.0024、0.0155、0.0077）[5]，从理论上验证了RDN术治疗高血压的价值。然而，SPYRAL HTN OFF-MED的研究对象并不是RH患者，而是未接受降压药物治疗或停用降压药物4~6周以上、有RND意愿的普通高血压患者。
福建医科大学附属第一医院肾内科万建新教授团队在临床实践中对肾脏病患者RH的治疗策略展开探索，与该院心内科苏津自教授团队共同努力，突破RDN治疗在肾功能设定上的禁区，对中晚期CKD患者（包括维持性血液透析患者）难治性高血压进行了RDN治疗，并取得了良好的疗效。早期的临床研究发表于2019年《中华高血压杂志》上，该研究纳入的27例RH患者均行RDN，术后3个月家庭自测收缩压和舒张压分别下降（26.1±15.8）和（11.0±14.8）mmHg；术后药物数量逐渐减少，降压药物强度指数、日均降压费用较术前下降。术后3个月时，慢性肾脏病3～5期患者家庭自测血压较术前明显下降（均P＜0.05）；CKD分期不同的患者血肌酐、eGFR、血尿素氮等肾功能指标较术前差异无统计学意义[6]。
肾动脉栓塞术
传统肾脏切除术是治疗尿毒症期维持性血液透析后顽固性高血压的有效方法。而肾动脉栓塞术作为一种补充或者代替的治疗方法，尤其适用于身体状况较差不宜外科手术及自身不愿意行大创伤外科手术患者。
《中华高血压杂志》上的一项研究表明，对于双肾动脉栓塞治疗的RH患者，术后血压明显低于术前，且术后1周检测肾素、醛固酮、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ水平较术前明显降低（均P＜0.05）[7]。
颈动脉窦电刺激
2013年，Arch Cardiovasc Dis杂志报告了法国首例使用Barostim neoTM系统刺激压力感受器治疗高血压的病例，证明了压力感受器刺激或许是RH可能的选择[8]。
随后一项随机双盲单中心研究中发现，BAT在降低患者的动态血压方面的疗效。在6个月后，24小时动态收缩压（从148±17 mmHg降至140±23 mmHg，P<0.01）、舒张压（从82±13 mmHg降至77±15 mmHg，P<0.01）、昼夜收缩压和舒张压（均P≤0.01）显著降低，而规定的抗高血压类别数量可以从6.5±1.5减少到6.0±1.8（P=0.03）[9]。
持续性正压通气
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是与RH最常合并存在的疾病状态。OSAS在RH中比在非RH中更常见，60％～84％的RH患者存在睡眠呼吸暂停[1]。持续性正压通气（CPAP）是改善OSAHS患者缺氧状态的一种新的非侵入式治疗方法。2014年发表的一项随机、双盲临床试验验证了气道正压通气显著降低OSAS合并RH患者的动态血压[10]。
此外，针对CKD患者高血压的非药物治疗措施还包括髂动静脉吻合术、深部脑刺激术、慢呼吸治疗、微血管减压术等。
总结
目前，难治性高血压的诊断和管理仍存在较大问题和挑战。在CKD伴高血压的患者中难治性高血压的比例更高。对于RH的管理，难归难，但没有降不了的高血压。随着人们对RH病因和发病机制的了解的深入，更有效的药物和降压方案的研发，以微创介入治疗为代表的治疗手段不断涌现，临床医生对RH的管理水平将不断提高，为患者带来更好的治疗效果。
万建新 教授
福建医科大学附属第一医院
肾内科主任
科主任、主任医师、教授、博士生导师
中国医师协会肾脏内科医师分会常委
中国医院协会血液净化中心分会常委
中国研究型医院学会肾脏病专委会常委
中华医学会肾脏病学分会第十届常委
福建省医学会肾脏病学分会第四、五届主任委员
福建省医师协会肾脏内科医师分会首任会长
参考文献
1. Carey RM，Calhoun DA，Bakris GL，et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018 Nov;72(5):e53-e90.
3. NICE guideline [NG136]：Hypertension in adults: diagnosis and management.
4. BeckLH Jr, Ayoub I, Caster D, et al. KDOQI US Commentary on the 2021 KDIGO ClinicalPractice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Am J Kidney Dis.2023 Jun 9:S0272-6386(23)00591-7.
5. Renal denervation lowers blood pressure in hypertensive patients not taking medication (SPYRAL HTN-OFF MED). 28 Aug 2017.
6. 温轮明,等. 肾动脉去神经术治疗难治性高血压的疗效观察及术式改良[J]. 中华高血压杂志,2019,27(4):341-348.
7. 戴真煜,等.双肾动脉栓塞治疗尿毒症患者血液透析后难治性高血压[J].中华高血压杂志[J], 2015, 23(8):4.DOI:CNKI:SUN:ZGGZ.0.2015-08-026.
10. de Oliveira AC, Martinez D, Massierer D, Gus M, Gonçalves SC, Ghizzoni F, Steinhorst AM, Moreira LB, Fuchs SC, Fuchs FD. The antihypertensive effect of positive airway pressure on resistant hypertension of patients with obstructive sleep apnea: a randomized, double-blind, clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Aug 1;190(3):345-7. doi: 10.1164/rccm.201403-0479LE. PMID: 25084263.
