编者按：葡萄糖激酶（GK）作为人体的葡萄糖传感器，在调节体内血糖稳态中发挥着关键作用，也是胰岛β细胞能够感知血糖变化并及时分泌胰岛素的重要元件。2型糖尿病（T2DM）患者的GK功能显著下降，因而自身血糖调控能力受损，血糖失稳态。当GK被激活时，胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞等都可以协同响应葡萄糖水平的变化，细胞GK的表达和功能改善，从而有利于T2DM患者重建血糖稳态。

对GK的研发已达60年之久，目前针对GK靶点的五种治疗化合物正在全球范围内进行研究。随着全球首个葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物多格列艾汀片（商品名：华堂宁®）在我国成功获批，临床上治疗T2DM又多了一种全新选择。本文中，以多格列艾汀为例，南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授就GKA的作用机制、分类及临床研究证据进行了汇总。

核心要点[1]

GK在稳态系统中的关键作用是维持血糖平衡。T2DM患者GK表达或活性降低。

GK主要分布于胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞等血糖调控核心组织中，可以调节胰岛素、胰高糖素和胰高糖素样肽-1（GLP-1）等重要内分泌激素的分泌，并促进肝糖原合成。

全球首个GKA药物多格列艾汀通过增强GK活性、改善β细胞功能等维持体内血糖稳态，为T2DM患者提供降糖新选择。

一、揭秘“档案”——T2DM患者体内血糖失稳态，GK表达和活性显著降低

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，是一种由血糖稳态进行性失衡引起的常见病。理论上，这种血糖失衡可以通过一个稳态控制系统来纠正。然而，在糖尿病患者中，该系统不断受到两个主要因素的挑战：胰腺β细胞分泌胰岛素不足和胰岛素敏感组织对胰岛素的反应不足，使各器官、组织不能及时感知血糖的升高，从而无法维持血糖稳态。此外，血糖稳态的长期破坏会显著增加血管内皮功能障碍的风险，从而引发心血管疾病和糖尿病肾病。

在T2DM患者中，胰腺和肝脏中GK的表达和活性显著降低，导致体内血糖失稳态。基础研究显示，T2DM患者GK功能受损，胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性降低，而血糖控制较好的T2DM患者β细胞中GK的表达水平较高，这为研究糖尿病患者靶向GK以重建其血糖稳态的潜在治疗理念奠定了基础。

二、拨云见日——GK在维持体内血糖稳态中发挥关键作用

生理情况下，血糖稳态控制系统主要依赖于人体葡萄糖传感器GK发挥作用。自1963年首次在肝脏中发现GK以来，学者们对糖尿病的发病机制又多了一种认识。GK作为调节血糖稳态的传感器，可浓度依赖性地感知葡萄糖水平，将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，这是细胞内葡萄糖代谢的第一步、能量产生的开始，随着细胞内能量（ATP/ADP）水平升高后，葡萄糖信号转换为各器官响应，从而开启后续调糖机制。

GK主要分布于胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞等血糖调控核心组织中，作为细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶，介导了人体的葡萄糖感知与调控，是人体自身葡萄糖维稳机制——血糖稳态自主调节中的一个关键环节（图1）。

图1. 以GK作为葡萄糖传感器的细胞对血糖稳态的调节

作为己糖激酶的第四个亚型，GK是唯一的葡萄糖传感器，在葡萄糖浓度为8.0 mmol/L时GK的活性达到最强活性的一半，而其他三种己糖激酶在血糖值明显较低（低于1.0 mmol/L）时就达到饱和。因此，当摄入大量碳水化合物后，血糖水平从空腹状态上升到餐后水平，由GK调节的葡萄糖代谢增强，且具有葡萄糖浓度依赖性。GK在β和α细胞中表达。在葡萄糖被摄取之后，当葡萄糖浓度>5 mmol/L时，胰岛β细胞GK被激活，启动胰岛素分泌；当葡萄糖浓度降至4 mmol/L以下时，α细胞中的GK活性迅速下降，启动胰高糖素释放，维持血糖稳态。这确保了GK对葡萄糖水平变化的分级反应。当葡萄糖水平接近葡萄糖诱导的胰岛素分泌的生理极限时，GK活性达到一个平台期。

GK在不同细胞中发挥调糖作用：

在内分泌细胞中，胰腺β细胞中GK的激活是葡萄糖代谢的一个限速步骤，可诱导葡萄糖刺激的胰岛素分泌以维持血糖稳态。虽然GK的激活主要与β细胞相关，但它也在多种内分泌细胞中表达，包括肠内分泌细胞、胰腺α细胞、胰腺δ细胞和垂体前叶细胞。GK还可以葡萄糖依赖性调节GLP-1的分泌。

在肝细胞中，当血糖水平低于约10 mmol/L时，肝脏GK通过与一种称为葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）的内源性抑制剂形成复合物而保持无活性。这导致肝细胞对葡萄糖的亲和力远低于胰腺β细胞。一般来说，肝脏GK只有在餐后才被激活，以发挥其促进肝脏对葡萄糖摄取、启动肝糖原合成和抑制肝糖原分解的作用。可见，肝脏GK对于餐后血糖的稳定起着重要作用，这也解释了我们在临床试验中观察到的多格列艾汀对餐后血糖的显著改善作用。

总之，GK调节胰岛、肝脏或胃肠道分泌大量激素竞争或联合作用共同维持血糖稳态，包括促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰高糖素、促进肠道分泌GLP-1、促进肝糖原合成等。

三、有的放矢——全球首个GKA药物多格列艾汀增强T2DM患者GK活性，保护β细胞，维持血糖稳态

据GK靶点的特异性，GKA可分为双重激活剂和肝选择性激活剂（图2）。双重激活剂可以激活多个器官中的GK活性，包括胰腺、肠道和肝脏，还可以改善胰岛β细胞影响血糖稳态，从而达到长期治疗的效果。肝选择性激活剂可以阻止药物分子进入胰腺，防止葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应（GSIS），提高肝脏中GK的表达，从而降低低血糖的发生率。通过其对变构酶动力学参数的影响，GKA可分为完全激活剂或部分激活剂。完全激活剂由于其高效和快速的作用，可以实现理想的空腹/餐后血糖水平，而部分激活剂通常具有中等的疗效和起效速度。

图2. GKA的分类

多格列艾汀作为一种完全激活剂，已于2022年9月在中国获批用于治疗T2DM。既往研究已证实，无论是单独还是与二甲双胍联合使用，多格列艾汀均能显著降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2小时血糖[2-3]。近期发表的一例葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病成人（GCK-MODY）患者长期随访结果显示：新型降糖药物（噻唑烷二酮类、二肽基肽酶IV抑制剂[DPP-4i]、α-糖苷酶抑制剂[AGI]、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）规律治疗4.5年未降低GCK-MODY患者的HbA1c水平，而转为多格列艾汀治疗6个月后有效且安全地降低HbA1c水平达1.3%[4]。在为期52周的研究中，多格列艾汀已被证实在28周的开放标签期中能维持良好的血糖控制[5-6]。

在从Ⅰ期到Ⅲ期临床试验中，多格列艾汀已被证明可以增加早相胰岛素分泌（早相胰岛素分泌对餐后血糖控制的影响较晚相胰岛素分泌更为关键）和改善β细胞功能，并降低胰岛素抵抗，有助于修复胰岛功能，这可能对于延缓T2DM病程进展具有重要意义[5-8]。动物研究证实，多格列艾汀提升糖尿病大鼠胰岛素免疫细胞阳性β细胞数量至75%正常值，改善GSIS甚至可达正常水平[9-11]。另一项研究显示，经多格列艾汀治疗后血糖稳定的患者停药52周后糖尿病缓解率高达65.2%，葡萄糖在目标范围内时间（TIR）显著提高，而β细胞功能和TIR的改善是糖尿病缓解的重要原因[12]。此外，多格列艾汀无论是单药还是联合二甲双胍治疗，在T2DM患者中都具有良好的安全、耐受性。

四、总结和展望

GK的发现为T2DM的血糖管理提供了新视角，GK的降糖机制表明，靶向GK可能是治疗T2DM的一种很有前景的方法，并为药物研发开辟了新的可能性。与一些降糖药物(如SGLT2i或GLP-1受体激动剂)不同，GKA的疗效直接建立在GK靶点的恢复上，以达到理想的血糖控制，这可能比非靶向降糖方案对冠状动脉疾病和心力衰竭有更强的保护作用。由于血糖稳态受损发生在糖尿病的早期阶段，对糖尿病和糖尿病前期患者进行更大规模的研究将为GK激活的长期获益提供更多的临床证据。

多格列艾汀作为中国首创的新一类降糖药物，在中国获批上市1年有余并成功准入新版国家医保目录，为糖尿病治疗打开新思路。作为全球首个获批的GKA药物，多格列艾汀对GK的作用呈葡萄糖浓度依赖性，在高血糖时能发挥良好的降糖疗效，在血糖水平较低时不促进胰岛素分泌，实现了血糖控制的同时，低血糖风险亦较低，同时还改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞，延缓糖尿病病程进展。研究者发现GKA的酶动力学特征在维持血糖稳态中起着关键作用，而不同GKA之间的酶动力学特征存在明显差异，作用机制略有不同，疗效和安全性也可能存在差异。

总而言之，经过几十年的临床研究，目前大量的临床证据表明，GKA对T2DM患者的临床获益逐渐明朗。我们期待，多格列艾汀凭借其独特优势在临床上广泛应用，为T2DM患者血糖管理提供新的有力武器。

专家点评

修复葡萄糖稳态在T2DM治疗中的作用越来越受到广泛重视。通过不少已有的降糖治疗方案，患者的血糖控制和疾病预后已有了很大程度的改善。作为血糖水平的感受器，GK维持机体血糖稳态机制方面的巨大作用将进一步促成糖尿病缓解的实现。临床实践中，无论是结合患者GK表达细胞的功能高低来应用GKA药物，还是与常用口服药物（如二甲双胍、DPP-4i、SGLT2i）的联合治疗，均有望发挥出药品更大的获益潜能。

参考文献

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12.Zeng J, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Oct; 25(10): 2878-2887.

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