2023年12月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准镰状细胞病的两种基因治疗药物上市[1]，其中包括首款CRISPR基因治疗药物。这两种药物——exagamglogene autotemcel（exa-cel）和lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）——获批在12岁及以上有血管闭塞病史的患者中应用。由于镰状细胞病对黑人的影响尤为严重，因此患者一直受到忽视和歧视，而基因治疗有望改变镰状细胞病患者的生活。最初发现CRISPR至今，已过去了十余年，基因治疗的成功也是科学和医学的胜利。然而，要使治愈镰状细胞病的愿景成为所有患者的现实，还需要克服重重障碍。
镰状细胞病是一种致人衰弱的慢性疾病，全球约有770万镰状细胞病患者[2]，疾病会引起剧烈疼痛、器官损伤、生活质量下降以及预期寿命缩短的影响。唯一经验证的治愈方法是进行匹配捐献者的干细胞移植，但发病率高且捐献者稀少限制了异体移植的可及性；新批准的基因治疗方法则提取、基因修饰并回输患者自身的造血干细胞。lovo-cel较为传统，使用慢病毒载体向细胞中运输经修饰的β-珠蛋白基因，exa-cel则利用CRISPR技术使BCL11A基因失活，进而重新启动正常胎儿血红蛋白的合成，并抑制镰状血红蛋白的聚合。
在临床试验中，这两种治疗都非常有效，90%以上的患者在接受治疗后至少12个月内血管闭塞性危象完全消失。然而，基因治疗无法逆转既有损伤；在获得长期数据之前，将基因治疗视为治愈性疗法还为时尚早，还需参考的数据包括药物能否预防慢性肾病或消除肾移植的需求。此外，虽然在exa-cel的临床试验中未发现脱靶的基因编辑，但由于个体基因差异，脱靶编辑的风险不能完全排除。两名接受早期版本lovo-cel治疗的患者患上了急性髓性白血病[3]，FDA也为lovo-cel标上黑框警告：接受lovo-cel的患者必须每6个月进行一次仔细检查，监测是否有恶性肿瘤的迹象。
获得FDA批准前，exa-cel于2023年11月16日在英国获得了全球首例批准。预计英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）将于2024年3月决定是否将exa-cel纳入英国国家医疗服务体系（NHS）。美国eva-cel治疗的价格为220万美元，lovo-cel为310万美元。考虑到其他相关费用如白消安清髓性预处理、所需的长期住院以及心理支持等方面的支出，总体治疗费用可能还要高得多。然而，在权衡基因治疗高昂初始成本的同时，还必须考虑到反复发生血管闭塞性危象患者的终生疾病管理成本。据估计，在美国这项管理成本高达600万美元。根据2021年的数据，美国约有10万镰状细胞病患者[4]，其中大部分享有公共医疗保险。因此，决定是否纳入基因治疗药物，很可能取决于血管闭塞发生的次数和严重程度。此外，清髓性预处理治疗可能会导致不孕，但美国大多数州的公共保险并不包括生育力保护。目前，尚不清楚商业保险公司是否愿意支付如此高昂的费用。
由于基因治疗需要干细胞移植的基础设施和专业技术，目前撒哈拉以南非洲和印度大部分地区的患者都无法获得这种治疗，而大多数镰状细胞病患者都生活在这些地区。许多国家甚至很难获得降低血管闭塞发病率的药物羟基脲。正如《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）重大报告[5]所强调的，在这种情况下，必须继续关注具有操作性目标的实现，如通过新生儿筛查进行早期诊断、青霉素预防和疫苗接种、教育以及扩大羟基脲的可及性等。
CRISPR技术的进步速度在科学界无与伦比，基因治疗具有巨大的潜力，可以改变严重单基因遗传病患者的生活。这样的医学突破也带来了独特的社会与伦理困境。目前的挑战关乎公平性和可及性：应确保每个需要的人都能获得这种突破性治疗。END
参考资料
[1] For the FDA announcement see https://www.fda.gov/newsevents/press-announcements/ fda-approves-first-genetherapies-treat-patients-sicklecell-disease
[2] For data on the global burden of sickle cell disease see Articles Lancet Haem 2023; 10: e585–99
[3] For more on acute myeloid leukaemia after lovo-cel see N Engl J Med 2022; 386: 138-47
[4] For an analysis of sickle cell disease prevalence in Medicaid enrolees see https://www.norc. org/research/library/spotlightnew-analysis-of-sickle-celldisease-prevalence-amongmedicaid-enrollees.html
[5] For the Lancet Haematology Commission see https://www. thelancet.com/commissions/ sickle-cell-disease
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