来源：中山大学附属第一医院
作者：郑灿镔
2021年1月28日，中山大学附属第一医院（下称：中山一院）显微创伤手外科郑灿镔教授（共同第一作者，排名第一）的研究成果“Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism”，在线发表于国际顶级学术期刊《Nature》。
该成果是中山一院联合美国德州大学西南医学中心、深圳华大生命科学研究院为主的研究团队合作结果，中山一院为第一作者单位，美国德州大学西南医学中心为通讯作者单位。
在该研究中，研究人员首先创新性地发现使用完全相同的培养条件，可以稳定培养多个物种的多能干细胞。有了这种统一的培养方法，研究人员首先尝试将人胚胎干细胞（H9 ESCs）和小鼠上胚层干细胞（mEpiSCs）进行了体外共培养，惊奇地发现这两个物种的始发态（Primed）干细胞有着不同的竞争力状态，来自小鼠的细胞在接触人类细胞时，可作为优胜者（“Winner”），通过细胞竞争，诱发作为失败者（“loser”）的人类干细胞程序性死亡，但处于原始态（Naïve）的干细胞和分化后（differentiated）的细胞却没有这种现象。将始发态的人诱导多能干细胞（iPSCs）注入小鼠胚胎，观察到了与体外共培养实验共同的现象，即小鼠早期胚胎可以利用细胞竞争机制“杀死”外来的人类干细胞，从而导致人鼠嵌合胚胎的嵌合率低下。
图1 人和小鼠始发态（Primed）干细胞竞争，导致人细胞的凋亡
进一步研究发现这种细胞竞争依赖于细胞间的接触以及细胞凋亡。通过分离出共培养的人H9细胞，进行RNA测序，发现在共培养的第一天NF-κB信号通路明显处于激活状态。将NF-κB信号通路的关键因子MYD88或P65在人H9细胞中敲除，细胞竞争现象消失。
基于此，研究人员通过抑制NF-κB信号通路在人iPSCs的激活，可以提高人鼠嵌合胚胎的嵌合率。为了确定自然界中其他物种干细胞间是否存在这种细胞竞争现象，研究人员选择了小鼠、大鼠、猕猴、人和牛的始发态（Primed）干细胞，同样发现处于该阶段的干细胞，不同物种之间存在不同水平的竞争力状态，大小鼠之间和人猴之间的干细胞竞争力相似，未发现明显的细胞竞争现象，但大小鼠（啮齿类）、人猴（灵长类）和牛始发态干细胞之间相对竞争力状态是不同的，这种竞争力状态的不同会导致细胞竞争的发生，表现在共培养体系中，竞争力强的Winner细胞诱发Loser细胞凋亡，而且这种竞争力状态似乎跟物种间进化距离密切相关。
图2 不同物种间始发态（primed）干细胞有着不同的竞争力
这项研究发现了不同物种的干细胞在特定时期下存在不同竞争力状态，导致细胞竞争发生，并揭示了相关机制，丰富了细胞竞争理论学说，为进一步深入理解异种嵌合体发育壁垒机制提供新的思路，也为未来利用异种嵌合技术实现在动物体内培育可供移植的人类组织器官提供新的策略，对解决修复受损组织器官的重大临床医学难题具有重要意义。
作者简介
郑灿镔
研究员、副主任医师、博士生导师、国家优青，中山大学附属第一医院显微创伤手外科科室副主任。
曾在美国德克萨斯州大学西南医学中心从事访问学者，已入选国家自然科学基金优秀青年、中山大学和中山一院青年拔尖科研人才计划等。
现任中华医学会显微外科学分会青年委员会副组长、国际矫形与创伤外科学会（中国部）SICOT显微修复第三届专业委员会委员、广东省医学会显微外科学分会常委。
近年来在国内外发表相关论文50余篇，主要代表作以第一作者发表于2021年Nature杂志上，获授权发明和实用新型专利各3项，2015年中国产学研合作促进会创新成果奖一等奖，获邀参编专著4部，主译专著1部；作为项目负责人先后主持国家自然科学、省自然科学基金、省科技厅等多项国家级和省部级课题。
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