目前，口服核苷（酸）类似物（NAs）的抗病毒治疗已成为慢性乙型肝炎（CHB）最经济实惠、方便有效的治疗标配。由于影响疗效发挥的因素众多，其中首先应该排除的是药物和检测因素。
NAs类抗HBV药物的不足之处
目前可供抗HBV治疗的药物仅有干扰素和NAs两类，前者由于需要注射给药，价格较高，且药物需低温保存，有流感样不良反应、白细胞下降等因素影响到患者的使用，而后者服用方便，不良反应轻微可控，可满足CHB长期给药的要求。
拉米夫定后，又有阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦和丙芬替诺福韦等相继问世，抗病毒强度亦随之相应增加。
目前以恩替卡韦、替诺福韦和丙芬替诺福韦被国内外指南列为首选药物使用。但由于这些药物均作用于HBV的转录过程，仅能对病毒起抑制作用，因此肝细胞中仍然可能有HBVDNA的持续潜存。
研究显示，HBeAg阳性者，按照亚太的乙肝防治指南推荐的停药标准，停药后第6、12、18月后的乙肝复发率分别为0、7%、15%，累计的病毒学复发率高达38%、41%、60%，停药至复发的中位平均时间为7.2个月，而HBeAg阴性的患者停药后的第3、6、9、12个月复发率分别为31.1%、48.9%、66.7%、73.3%。中国报道达到指南标准停药72周后，随访有29.7%的患者复发。
药物因素对疗效的影响
主要有NAs抗病毒药物的基因屏障，抗病毒的效力、剂量、化学结构等，能够直接影响到HBV DNA的阴转和治疗效果的发挥。
所谓“基因屏障”，是指能够引起HBV原发性耐药所需要的基因位点突变个数，基因屏障越高，所需要的突变的位点越多，发生耐药的风险越低，反之亦然。
NAs抑制HBV DNA复制的能力是防止耐药的关键之一，抗病毒能力较弱者，选择性压力较强，耐药基因屏障低，可较快选择出耐药突变株，如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定；而抗病毒能力强的药物则耐药基因屏障高，能快速完全地抑制病毒复制，选择性压力反而相应降低，就是说临床如果初始治疗就应用抗病毒作用强的药物重拳出击，很快把病毒复制给停止，病毒发生基因突变也就不会那么容易出现。
如上述前三种低屏障的药物，均仅需要病毒的一个基因突变位点出现，就可导致药物的敏感性下降，HBV DNA反弹，而强效的恩替卡韦需要具备3个基因的位点同时发生基因突变才能够出现耐药，故被称为强效低耐药品种，替诺福韦和丙酚替诺福韦亦然。
另外，不同口服抗病毒药物之间如果发生了交叉耐药，亦能够降低耐药屏障，如应用拉米夫定出现耐药后，仅仅需要再有1个位点的基因发生突变就可以对恩替卡韦也产生耐药。
临床已发现服拉米夫定耐药者，即使改用恩替卡韦治疗5年，亦会有51%的人再次出现对恩替卡韦的耐药。
抗病毒能力还与药物的应用剂量有关，如阿德福韦酯、替诺福韦两个药物活性相似，但后者因为应用剂量更大（高30倍），其抗病毒效力远超阿德福韦酯成为迄今最强力的HBV DNA抑制剂之一。
因此，为防止病毒的基因突变，宜尽快选择后三者这些强效、高基因屏障的药物最大限度地抑制HBV，尽快使之阴转，并在后续的治疗中保持病毒的持续阴性。
对NAs治疗应答不佳者容易出现病毒学突破。
“病毒学突破”指应用NAs治疗依从性良好者，疗程中HBV DNA水平比最低检测值升高1个对数级，或转阴后又复阳者。
据台湾228例应用恩替卡韦治疗48周后的观察，随访197周发现，其中有26例出现病毒学突破，多因素分析认为治疗24周时的HBV DNA仍未转阴（测值高于检测下限），与其明显相关。
目前，通过应用NAs达到功能性治愈的概率十分稀少。感染者即使HBsAg消失，仍然有发生肝癌的风险，或者说其发生概率远大于无HBV感染的人群，尤其是已进入肝硬化期或者有相应倾向者。
国外报道使用丙酚替诺福韦或恩替卡韦治疗的HBVDNA高载量患者，治疗1年后尽管达到了完全应答（MVR），病毒载量＜12IU/ml，肝癌的发生率依然增加了3.5倍。
一项回顾性研究，以NAs初治48周，MVR＞12个月和＜12个月者比较，疾病进展（肝硬化进展、并发肝硬化、肝癌或者出现肝脏相关事件的死亡）累计发生率，5年后分别为10.7%和26.2%，发生肝癌者为6.9%和13.7%。未达MVR者继续应用恩替卡韦治疗也影响到后续的临床效果，香港报道，对440例应用恩替卡韦治疗12个月没有达到MVR者继续用药到3年，累计达到MVR率为57.5%，显著地低于治疗12个月已达到MVR者（99.1%）。
检测因素的影响
首先，是检验方法的差异，一项对875例用恩替卡韦初次治疗的患者研究发现，已发生应答，但HBV DNA处于不同检测下限，HBV DNA＜2000IU/ml但仍＞11IU/ml即处于低病毒血症期者，观察4.5年后发生肝癌的比例达23.4%，而＜11IU/ml者为10.3%，认为若无高效敏感的检测方法，虽然HBV DNA已＜2000IU/ml，显示出“阴转”的假象，部分人可能依然处于低病毒血症（LLV）状态，罹发肝癌的风险比已达到MVR者高98%。
在2000年之前，HBV DNA初始可被检测时，应用的是定性的方法，即阳性、阴性来确定其存在，后来随着PCR技术的逐渐成熟与进步，定量检测在临床推广使用，其检测下限亦逐渐由＜2000IU/ml、＜1000IU/ml、＜500IU/ml、＜250IU/ml、＜100IU/ml、＜50IU/ml过渡到现在的＜20IU/ml甚至＜10IU/ml。
而时下运用最新的多靶点引物双探针全自动Cobas 4800，则下限达到了2.8IU/ml，使更多潜在的LLV被甄别出来。鉴于目前多数基层医院应用国产普通试剂检测，下限为＜1000~100IU/ml之间者居多，若抗病毒期间出现病情反复者，宜注意LLV之可能。
如疗程中若多次出现原因不明的ALT等肝功能指标反弹或波动，需及时更改敏感HBVDNA检测方法加以甄别。
近日日本报道，一组运用目前通用的高敏检查方法检测HBsAg，证明已经获得完全清除后仍然发生肝癌的慢性乙肝患者，通过更为高敏的检测方式（＜0.0005IU/ml）检查，发现HBsAg仍为阳性，虽未做肝活检，做细胞核内的HBVcccDNA，依据后者耗竭速度远低于HBsAg阴转的常理，不难推测患者体内有微量病毒存在而作祟之可能。
因此，目前国内外学者一致认为，抗病毒治疗应将HBV DNA水平控制得越低越好，推荐及时普及使用高敏的检测方法，以最大限度地减少漏诊率，避免假阴性结果的出现。
文·程书权 （桂林市第三人民医院 主任医师）
