在国家卫生健康委相关司局指导下，中国医学论坛报特邀浙江大学医学院附属二院袁瑛教授团队携手打造了“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”活动，深受医师群体的喜欢。为了进一步推动肠癌分子分型检测和精准化诊疗的实施，中国医学论坛报今日肿瘤特开设【肠癌问道】专栏，倾情分享“肠癌问道——国家队带你学mCRC精准治疗”系列精品内容，期待您的持续关注！

MSI-H见于10%~20%的早期结直肠癌患者和3%-5%的mCRC患者。这类肿瘤的生物学行为、预后以及对化疗药物的反应均与MSS型结直肠癌患者存在差异。多项研究显示，其对免疫治疗效果显著，因此，准确识别和有效利用这一生物标志物对于指导晚期结直肠癌患者的治疗策略具有重要意义。

为了准确判断结直肠癌患者的MMR和MSI状态，临床常采用免疫组化（IHC）和微卫星分析两种常用的诊断手段。

IHC技术通过检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2四种DNA错配修复蛋白的表达情况，来判断肿瘤细胞中MMR的状态。而微卫星分析则是通过PCR技术检测肿瘤组织和正常组织中微卫星位点的变异情况，从而确定肿瘤细胞中MSI的水平。这两种方法的联合应用可以有效地诊断晚期结直肠癌患者的dMMR/MSI-H状态，为后续的精准治疗奠定基础。

MSI-H/dMMR肠癌患者是免疫治疗的优势人群。在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌二线及后线治疗的多项研究中，免疫治疗展现明确的疗效。

KEYNOTE 164研究是一项针对MSI-H/dMMR mCRC患者的二线及以上治疗的Ⅱ期研究，其中队列A接受过≥2种标准治疗，队列B接受过≥1种系统治疗。研究结果显示，队列A和队列B的客观缓解率（ORR）分别为32.8%和34.9%，两个队列均未达到中位缓解持续时间（DOR）（NR），中位无进展生存（PFS）期分别为2.3个月和4.1个月，中位总生存（OS）期分别为31.4个月和47.0个月。

Checkmate 142研究的经治队列结果显示，对于dMMR或者MSI-H的mCRC患者，二线或者后线使用纳武利尤单抗单药或者联合伊匹木单抗，可引起持久的反应和强有力的疾病控制。其中单药组的ORR为39%，疾病控制率（DCR）为69%，中位PFS期为13.8个月，中位OS期为44.2个月。双药组的ORR为65%，DCR为81%，中位PFS期和中位OS期均未达到。从不良反应上看，双免治疗的不良反应无明显增加。

除此之外，我国的免疫检查点抑制剂也在dMMR/MSI-H的结直肠癌的后线治疗上取得不错疗效。2021年ASCO年会上报道我国替雷利珠单抗的RATIONALE 209研究，结果显示：替雷利珠单抗单药二线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者ORR达39.1%，DCR达71.7%，12个月OS率为77.2%，12个月PFS率为57.7%。

我国另一项Ⅱ期的ASTRUM-010研究探索斯鲁利单抗在经标准治疗失败、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者中疗效，结果显示全人群ORR为38.2%，其中MSI-H/dMMR肠癌人群为46.7%。CN-006研究是恩沃利单抗单药治疗二线及以上MSI-H/dMMR实体瘤的单臂、Ⅱ期研究，结果显示，恩沃利单抗单药治疗既往接受至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR mCRC患者中疗效显著。mCRC总体人群ORR为43.1%，DCR为61.5%。

基于以上研究，目前CSCO指南将免疫单药或者双免联合治疗作为dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌患者的二线及后线治疗的Ⅱ级推荐。

2020年ASCO会议报道了Keynote 177研究的结果，这个研究是针对MSI-H/dMMR的mCRC人群的一线免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究，纳入了307例初治MSI-H/dMMR晚期肠癌患者，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。结果显示：与化疗相比，使用帕博利珠单抗PFS期提高了一倍（16.5个月对8.2个月）。虽然没有观察到OS期存在统计学上的显著差异，但有延长趋势，这可能是由于疾病进展患者之间的交叉率很高，最终60%的患者接受了免疫治疗。基于此项研究，CSCO指南中推荐帕博利珠单抗作为dMMR/MSI-H组的一线治疗方案（Ⅰ级推荐）。

2022年Checkmate 142研究更新了5年随访数据，dMMR/MSI-H晚期结直肠癌一线（未经治患者）队列中纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗治疗的ORR和DCR分别为71和84%，中位PFS期和OS期仍未达到。比较dMMR/MSI-H mCRC患者中使用纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、化疗的疗效的Ⅲ期的CheckMate 8HW研究也正在进行中，期待它最终的结果。基于以上结果，2023年CSCO指南将双免治疗一线治疗作为Ⅲ级推荐。

免疫治疗在围手术期MSI-H/dMMR结肠癌患者中也进行了一系列探索。2022年ASCO会议上公布了NICHE研究的最终临床分析。NICHE研究分别纳入dMMR结肠癌和pMMR结肠癌两组人群，在32例dMMR结肠癌患者中，纳武利尤单抗免疫新辅助治疗后实现100% pCR（病理学完全缓解），其中69%实现pCR。在NICHE-2试验中，112例非转移性dMMR结肠癌患者在术前6周内接受了一剂伊匹木单抗（1 mg/kg）和两剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）。DFS数据尚未报告。从首次给药到手术的中位时间为5.4周，99%的患者出现病理反应，主要病理学缓解（MPR）率和pCR率分为95%和67%。在中位随访13.1个月后，没有患者出现疾病复发。因此，CSCO指南推荐cT4b、无远处转移、dMMR/MSI-H无需紧急手术的患者，可考虑免疫检查点抑制剂行新辅助治疗。

随着对晚期结直肠癌生物学特征的深入了解和精准医学技术的不断发展，对于dMMR/MSI-H状态的精准治疗仍然在不断地完善和拓展。

未来，我们可以期待以下方面的发展。

随着基因测序技术的不断进步，人们对于肿瘤个体化治疗策略的研究也在不断深入。个体化治疗策略将会越来越普及。另外人们也在积极探索新型的免疫治疗药物。例如，CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等新兴治疗手段正在逐步走向临床应用。

针对晚期结直肠癌中dMMR/MSI-H状态的患者，单一治疗手段可能无法完全控制肿瘤的生长和转移。

因此，未来的研究重点之一将是探索多种治疗手段的组合应用策略。

总的来说，晚期结直肠癌中dMMR/MSI-H状态的精准治疗是一个充满希望和挑战的领域。随着科学技术的不断进步和临床研究的不断深入，相信未来一定会有更多更有效的治疗手段出现，为晚期结直肠癌患者带来新的希望。