《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eClinicalMedicine精选论文合辑，分享给读者。

论文精选

1

极早产儿动脉导管未闭的治疗和短期结局：一项多中心队列研究

目前，对于极早产儿动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）的最佳治疗策略存在很大争议。来自复旦大学附属儿科医院的殷荣及其同事评估了极早产儿PDA治疗与短期结局之间的关联。该队列研究纳入了2019年1月至2021年12月通过超声心动图诊断出患有PDA的1299名极早产儿。短期结局包括死亡、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、死亡/BPD、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎和严重脑损伤。采用多元logistic回归评估PDA治疗与结局之间的关系。在婴儿出生后的第3天和第7天，分别对接受不同呼吸支持的婴儿进行亚组分析。PDA治疗与较低的死亡风险显著相关（调整优势比为0.48；95%置信区间为0.38-0.60）。死亡风险的降低伴随着BPD和死亡/BPD风险的增加。在根据呼吸支持方式进行的亚组分析中，PDA治疗与需要有创通气的婴儿的死亡风险降低有关。这一发现表明，极早产儿的PDA治疗是有必要的，同时，研究还强调了审慎明确治疗指征的必要性。

2

残余胆固醇对携带CYP2C19功能丧失等位基因的轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者的基因型指导下的双重抗血小板疗效的影响：CHANCE-2研究的事后分析

最近的指南强调，残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）的动脉粥样硬化性是心血管事件残余风险的促成因素。来自首都医科大学的孟霞及其同事评估了CHANCE-2研究中的RC水平与基因型指导下的双重抗血小板治疗的疗效和安全性之间的关系。该事后研究使用的数据来自CHANCE-2研究在2019年9月23日至2021年3月22日期间从中国202家医院招募的6412名患者（年龄40岁以上），这些患者携带CYP2C19功能丧失等位基因，患有急性轻型卒中或高风险短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack, TIA）。参与者接受（1:1）替格瑞洛联合阿司匹林（对照组）或氯吡格雷联合阿司匹林（干预组）治疗，研究评估二者降低3个月任何新的卒中风险的效果。主要疗效和安全性指标分别为90天内卒中复发和重度或中度出血。在RC水平未升高的患者中，替格瑞洛-阿司匹林与氯吡格雷-阿司匹林与卒中复发风险降低相关（122[5.3%] vs 179[7.8%]；风险比[HR]为0.68；95%CI为0.54-0.85），但在RC水平升高的患者中则没有这种效果（58[8.4%] vs 48[7.3%]；HR 为1.10；95%CI为0.73-1.65）。结果表明，残余胆固醇可作为一种方便的指标，用于指导临床实践中的个体化抗血小板治疗。

3

经导管动脉化疗栓塞联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗作为不可切除肝细胞癌的转化治疗：一项单臂、多中心、前瞻性研究

局部治疗联合全身治疗作为不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC）的转化治疗的协同作用尚不清楚。来自福建医科大学的张志波及其同事评估了经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolisation, TACE）联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗（TACE + LEN + CAM）作为uHCC转化治疗的有效性和安全性。这项单臂、多中心、前瞻性研究在中国的9家医院开展。在2021年10月25日至2022年7月20日期间，55名患者（18-75岁）被诊断为uHCC，并在TACE治疗后接受卡瑞利珠单抗 （每3周200 mg）和仑伐替尼（体重≥60 kg：12mg/天；<60 kg：8mg/天）治疗。主要终点是基于《实体肿瘤疗效评价标准（修订版）》（mRECIST）的客观缓解率（objective response rate, ORR）和安全性。次要终点包括手术转化率、完全（R0）切除率和疾病控制率（disease control rate, DCR）。每个mRECIST的ORR为76.4% （42/55，95%CI为65.2-87.6%）， DCR为85.5% （47/55，95%CI为 76.2-94.8%）。55例患者中有24例（43.6%）发生3-4级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）。手术人群的主要病理缓解率（major pathologic response, MPR）为65.5%（19/29），病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）为20.7%（6/29）。结果表明，三联疗法（TACE + LEN + CAM）是一种很有前景的治疗uHCC患者的转化疗法。

4

环境空气污染与卒中和痴呆的动态转变：一项基于人群的队列研究

卒中和痴呆是造成神经系统疾病负担的主要原因。来自北京大学公共卫生学院的李国星及其同事评估了联合暴露于多种空气污染物对卒中和痴呆动态转变的影响。使用土地利用回归模型估算的2010年（基线）的年平均空气污染浓度作为长期空气污染暴露的指标。研究评估了空气污染评分中显示的多种空气污染物（PM2.5、PM2.5-10和NO2）与卒中和痴呆的动态转变之间的关系，并探讨了关键时间间隔内的影响。在10.9年的中位随访期间，413,372名参与者中，分别有6484名、3813名和376名出现了卒中、痴呆以及卒中和痴呆的合并症。对于从卒中到共病性痴呆的整体转变，空气污染评分中每四分位距（interquartile range, IQR）增加的风险比（hazard ratio, HR）为1.38 （95%CI为1.15, 1.65），风险被限制在两个时间间隔内（卒中后1年内和5年以上）。研究表明，空气污染在卒中和痴呆的动态转变中发挥了重要作用，即使污染物浓度低于现行标准。

5

由HIV引起的非霍奇金淋巴瘤的全球负担估计：一项人群归因模型研究

人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）显著增加了非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）发生的风险，但对NHL负担在人群水平的影响尚未得到量化。来自四川省人民医院的Zhengwei Wan及其同事量化了这种关联，并估计了与HIV相关的非霍奇金淋巴瘤的全球负担。在该研究的meta分析中，检索了从数据库建立到2023年9月13日的5个数据库，确定了具有有效对照组的队列、病例对照或横断面研究，以评估HIV感染个体的NHL风险。基于合并风险比（risk ratio, RR），计算全球和各地区的HIV相关人群归因分数（population attributable fraction, PAF）和NHL疾病负担。在14,929篇文献中，有39篇符合纳入标准。在HIV感染者中，NHL的发生风险显著增加（合并RR为23.51，95%CI为17.62~31.37；I2=100%），无发表偏倚。在全球范围内，2019年有6.92% （95% CI 2.18%-11.57%）的NHL新发病例可归因于HIV感染（30,503例，95%CI为9585-52,209），比1990年（8340例，95%CI为3346-13,799）增加了三倍多。结果表明，与未感染HIV的人群相比，感染HIV的患者所面临的NHL风险增加了23倍。

6

来瑞特韦用于治疗轻度或中度COVID-19而不联合使用利托那韦：一项多中心随机、双盲、安慰剂对照的3期试验

来瑞特韦是一种基于α-酮酰胺的SARS-CoV-2主蛋白酶的新型拟肽类抑制剂。来自广州医科大学第一附属医院的杨子峰及其同事测试了来瑞特韦单药治疗成人轻中度COVID-19的疗效和安全性。在这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期试验中，中国29个临床机构招募了诊断为轻度或中度COVID-19且不需要住院治疗的患者。主要疗效终点是从第一次给药到所有11种症状（鼻塞或流鼻涕、咽痛、呼吸短促或呼吸困难、咳嗽、肌肉或身体疼痛、头痛、寒战、发热≥37°C、恶心、呕吐和腹泻）持续临床恢复的时间。安全性终点是不良事件（adverse events, AE）的发生率。在意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群中进行初步分析和安全性分析。在2022年11月12日至12月30日期间，将680名患者分配到来瑞特韦组，另外679名患者分配到安慰剂组。来瑞特韦组持续临床恢复的中位时间（251.02h [IQR 188.95~428.68h]）显著短于安慰剂组（271.33h [IQR 219.00~529.63h]，风险比[HR]为1.20，95%可信区间[CI] 1.07~1.35）。与安慰剂相比，来瑞特韦在第4天减少了0.82 log10的病毒载量。治疗相关的AEs在来瑞特韦组为218例（32.15%），安慰剂组为186例（27.72%）。结果表明，来瑞特韦单药治疗成人轻中度COVID-19是有效的，且没有严重的安全问题。

7

供体来源的抗CD19 CAR-T细胞GC007g治疗同种异体造血干细胞移植后的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病：一项1期试验

尽管同种异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）是治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）患者在allo-HSCT后复发的最有效的潜在治疗方法之一。来自浙江大学医学院第一附属医院的黄河及其同事评估了供体来源的CAR-T细胞治疗allo-HSCT后复发患者的安全性和有效性。在2021年3月15日至2022年5月19日期间，研究对15名患者进行了筛查，3名患者分别因撤回知情同意、捐赠者原因和死亡而被排除。7名患者（77.8%）存在BCR-ABL融合基因。1名患者输注GC007g后出现高胆红素血症，定义为剂量限制性毒性。在输注后第28天，所有患者均达到完全缓解，伴有/不伴有不完全血液学恢复（CRi/CR），检测不到MRD。第3个月、6个月和12个月的总缓解率（overall response rates, ORR）分别为100%（9/9）、88.9%（8/9）和75%（6/8）。1年无进展生存率和总生存率分别为77.8%和85.7%。这些发现为供体来源的CAR-T细胞治疗allo-HSCT后复发患者的安全性和有效性提供了支持，需要大规模的多中心临床试验来对其进一步评估。

8

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇治疗肺腺癌（CAPAP-lung）：一项单臂II期研究

含铂双药化疗联合免疫治疗已成为缺乏动态驱动突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准照护方案。来自中南大学的邬麟及其同事研究了无铂白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼作为晚期肺腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。在这项多中心、开放标签、单组II期临床试验中，无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）突变的未接受系统性治疗的晚期肺腺癌中国患者每3周接受卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和无铂白蛋白结合紫杉醇的合理联合治疗，疗程为4-6个周期。在2020年8月26日至2022年5月20日期间，共有64名患者入组。中位PFS为14.3个月（95%CI为9.9，上限未达到）。确定的客观缓解率为64.1%（95%CI为51.1, 75.7）。3-4级血液学治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）为中性粒细胞计数减少（14.1%）、白细胞计数减少（7.8%）和贫血（3.1%）。最常见的3-4级非血液学TRAEs为谷丙转氨酶升高（18.8%）和天冬氨酸转氨酶升高（15.6%）。结果显示了具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，几乎没有血液毒性。END

题图copyright © Attribution: Getty Image: Natalia Lebedinskaia

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。