《柳叶刀-精神病学》（The Lancet Psychiatry）近日发表一项药物治疗伴精神病性症状的抑郁发作的相关研究。研究共纳入14项第一代和第二代抗抑郁药及抗精神病药的随机对照试验。与安慰剂相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和第二代抗精神病药联用的反应率最高。相关评论指出，当伴精神病性症状的抑郁发作患者病情缓解时，是否还需要继续服用抗精神病药物是一个关键问题，无论是否继续服用抗精神病药物，有残留抑郁症状和既往抑郁发作的患者都有很高的复发风险。需要开展更多的研究来建立治疗方案，以改善这些高危人群的治疗结局。

伴精神病性症状的抑郁发作的药物治疗

伴精神病性症状的抑郁发作（psychotic depression）的治疗具有挑战性。长期以来，电休克治疗（Electroconvulsive therapy）一直被认为是一种有效的治疗方法[1]，但由于患者的选择等多种原因，药物治疗反而经常被使用。两项成对meta分析[2,3]显示，在伴精神病性症状的抑郁发作急性期治疗中，抗抑郁药和抗精神病药联合用药比单独使用其中一种药物更有效。Vincenzo Oliva及其同事[4]在《柳叶刀-精神病学》（The Lancet Psychiatry）上发表的这一规范的网状meta分析进一步拓展了该研究方向，对特定药物在伴精神病性症状的抑郁发作急性期治疗中的疗效和安全性进行了研究。网状meta分析共纳入了14项第一代和第二代抗抑郁药及抗精神病药的随机对照试验。Oliva及其同事发现，与安慰剂相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和第二代抗精神病药（SGA）联用的反应率（即对治疗总体有反应的参与者比例）最高（风险比1.89 [95% CI 1.17-3.04]）。氟西汀联合奥氮平是唯一一种反应率高于安慰剂的特定治疗组合（1.91 [1.27-2.85]）。SSRI 和 SGA 联合使用的安全性与安慰剂相比（定义为因任何原因中止研究的参与者比例）没有差异。

Oliva及其同事的研究[4]首次提供了meta分析证据，为选择治疗伴精神病性症状的抑郁发作的特定药物提供了依据。不过，他们的研究结果也有一些值得注意的地方。首先，正如作者指出的，他们对主要疗效结果进行了事后修改（从抑郁症状量表评分的变化改为对治疗有反应的参与者比例），以便将更多试验纳入主要分析。虽然这两个结果在网络结构上存在一些差异，但主要结论是相同的。其次，提供参与者人数最多（n=259）的随机对照试验STOP-PD5并没有为Oliva及其同事关于特定药物的研究结果提供信息，因为该试验中考察的治疗组合（奥氮平联合舍曲林与奥氮平联合安慰剂）与其他研究中使用的治疗组合不一致，因此没有进入特定干预网络。这个问题是纳入少量研究的网状meta分析的局限性。第三，半数以上纳入的试验中，每个治疗组的参与者少于25人，导致许多药物比较的效果估计不精确，尤其是第一代抗抑郁药和抗精神病药的比较。最后，在网状meta分析中，所有原因导致的停药是衡量安全性的主要指标。在伴精神病性症状的抑郁发作的临床试验中，与副作用相比，停药与治疗无效更相关[6]。因此，在网状meta分析中，服用SSRI和SGA的受试者与服用安慰剂的受试者之间相似的脱落频率并不一定反映了治疗的耐受性。

Oliva及其同事的研究结果对临床实践有何意义？他们重复了之前的meta分析结果，即抗抑郁药联合抗精神病药的治疗效果优于单独使用其中一种药物[2]。此外，研究结果显示SSRI联合SGA治疗伴精神病性症状的抑郁发作的效果优于其他种类药物联合使用[3]。关于特定的SSRI和SGA，网状meta分析表明氟西汀加奥氮平的疗效更佳。氟西汀是一种细胞色素 P450 2D6的强效抑制剂，会增加药物相互作用的风险，并且具有较长的消除半衰期和非线性药代动力学。由于具有上述特征，氟西汀不是老年人使用SSRI药物的理想选择，老年人比年轻人更有可能出现伴精神病性症状的抑郁发作[7]。STOP-PD研究纳入了18至93岁的受试者，根据该研究的结果[5]，相较于氟西汀，舍曲林可能是更适合伴精神病性症状的抑郁发作的老年人的药物（在年轻人中如果舍曲林更适合也建议选用舍曲林）。

抗精神病药物的选择是一项挑战。只有奥氮平和喹硫平这两种SGAs在伴精神病性症状的抑郁发作联合药物治疗中具有疗效，而喹硫平的数据是专门针对年轻成年人（即 18-65 岁）的[2] 。由于奥氮平有增加体重和影响代谢的风险，一些临床医生可能会倾向于处方一种与这些影响关系不大的SGA。然而，不同SGAs在药效学作用和疗效方面存在差异[8]，因此无法保证对代谢影响较小的抗精神病药物在治疗伴精神病性症状的抑郁发作方面具有与奥氮平相同的疗效。

鉴于人们对长期使用抗精神病药物的担忧，一个关键问题是，当伴精神病性症状的抑郁发作患者病情缓解时，是否还需要继续服用抗精神病药物。STOP-PDII研究[9] 的结果表明，奥氮平与舍曲林联用后，应在缓解后继续服用至少6个月，以最大程度地降低复发风险。对于6个月后仍处于缓解期的患者，可以尝试缓慢减少奥氮平的剂量，同时维持抗抑郁剂的剂量，并严密监测是否有复发迹象。无论是否继续服用抗精神病药物，有残留抑郁症状和既往抑郁发作的患者都有很高的复发风险[10]。需要开展更多的研究来建立治疗方案，以改善这些高危人群的治疗结局。END

Alastair J Flint， Samprit Banerjee

作者声明没有利益冲突。

参考文献（上下滑动查看）

1.Buchan H Johnstone E McPherson K Palmer RL Crow TJ Brandon S

Who benefits from electroconvulsive therapy? Combined results of the Leicester and Northwick Park trials.

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2.Farahani A Correll CU

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3.Kruizinga J Liemburg E Burger H et al.

Pharmacological treatment for psychotic depression.

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4.Oliva V Possidente C De Prisco M et al.

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5.Meyers BS Flint AJ Rothschild AJ et al.

A double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline versus olanzapine plus placebo for psychotic depression—the STOP-PD study.

Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 838-847

6.Weissman J Flint A Meyers B et al.

Factors associated with non-completion in a double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline versus olanzapine plus placebo for psychotic depression.

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8.Huhn M Nikolakopoulou A Schneider-Thoma J et al.

Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis.

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9.Flint AJ Meyers BS Rothschild AJ et al.

Effect of continuing olanzapine versus placebo on relapse among patients with psychotic depression in remission: the STOP-PD II randomized clinical trial.

JAMA. 2019; 322: 622-631

10.Flint AJ Bingham KS Alexopoulos GS et al.

Predictors of relapse of psychotic depression: findings from the STOP-PD II randomized clinical trial.

J Psychiatr Res. 2023; 157: 285-290

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