前言

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：华中科技大学同济医学院附属协和医院杨玲教授，苏州市第五人民医院朱莉教授，河北医科大学第三医院付娜教授。

点评专家

杨玲教授 华中科技大学同济医学院 附属协和医院

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科教授、主任医师、博士生导师、肝病研究室主任。主持国家自然科学基金5项，科技部及省重大专项2项，获得湖北省科技进步一等奖、二等奖各1项，三等奖3项，在Gastroenterology、Hepatology、J Hepatology、J Clinical Investigation、Diabetes等国内外期刊发表论著40余篇。

01 1型糖尿病患者代谢功能障碍相关脂肪性肝病的患病率及预测特征

Prevalence and predictive features of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in type 1 diabetes

Fuhri Snethlage CM, Meijnikman AS, Mak AL, et al. Eur J Endocrinol, 2024, 190(5): 391-400.

1型糖尿病中代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率和疾病严重程度尚不清楚。因此，本研究探讨了1型糖尿病患者MASLD的患病率和疾病严重程度，并评估了哪些临床特征在预测MASLD严重程度方面最重要。结果表明，1型糖尿病合并高血压、高龄、高BMI和病程较长的人群被认为是发生MASLD的高危人群。

该研究对453例1型糖尿病患者[年龄41.6±15.0岁，女性占64%，体重指数（BMI）25.4±4.2 kg/m2，糖化血红蛋白（HbA1c）55.6±12 mmol/mol]进行振动控制瞬态弹性成像（VCTE），并通过控制衰减参数（CAP）评分（≥280.0 dB/m）和肝脏硬度测量（LSM）（≥8.0 kPa）对肝脂肪变性和肝纤维化进行评估。采用机器学习Extra-Trees分类模型评估1型糖尿病相关的临床特征对脂肪变性和纤维化的预测能力。研究结果表明，肝脂肪变性和纤维化的患病率分别为9.5%和3.5%。更高的肝脏硬度值与1型糖尿病病程、高龄、高BMI和高CAP值相关。预测1型糖尿病患者发生纤维化的重要因素有：1型糖尿病病程、年龄、收缩压。

点评

在这项来自阿姆斯特丹大学医学中心GUTDM1队列的横断面研究中，研究人员首次将残余β细胞功能和连续血糖监测（CGM）指标等因素作为MASLD的潜在危险因素，发现1型糖尿病患者中MASLD患病率低于普通人群患病率；在1型糖尿病患者中，MASLD患病率与已确定的与MASLD相关的因素（如肥胖和甘油三酯水平升高）之间存在显著关联，而与高胰高血糖素血症之间没有关联；肝脏脂肪变性和肝纤维化与1型糖尿病特征（包括TIR降低、每日胰岛素剂量增加和残余β细胞功能）存在强相关性，提示1型糖尿病特异性因素可能促进MASLD，或者MASLD可能影响1型糖尿病的病程，但对预测脂肪变性或纤维化的患病率均无重大意义。预测纤维化的最重要特征是1型糖尿病的病程、年龄和收缩压。因此未来的研究应探讨MASLD筛查可否降低1型糖尿病的疾病负担。

02 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂改善2型糖尿病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者脂肪肝指数的效果比较:日本一项回顾性全国理赔数据库研究

Comparative effectiveness of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in improvement of fatty liver index in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: A retrospective nationwide claims database study in Japan

Shikamura M, Takayama A, Takeuchi M, et al. Diabetes Obes Metab, 2024. doi: 10.1111/dom.15632.

迄今为止，关于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂是否能改善肝脂肪变性相关的临床研究和证据有限。本研究旨在评价SGLT2i与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）在改善2型糖尿病（T2DM）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者脂肪肝指数（FLI）方面的有效性。结果表明，在T2DM和MASLD患者中，SGLT2is在改善FLI方面优于DPP4i。在缺乏直接临床研究对比的情况下，研究使用真实世界的数据，可能支持医生在临床实践中的决策。

这项回顾性队列研究纳入了来自大型索赔数据库（JMDC索赔数据库）的T2DM和MASLD的SGLT2i或DPP4i新使用者。主要终点是FLI改善的发生率。使用倾向分数加权预测治疗开始时间，Cox比例风险模型评估95%置信区间（CI）和风险比。同时，还评估了FLI值的时间变化情况。研究纳入9127个SGLT2i和12286个DPP4i新使用病例。与DPP4i相比，SGLT2i对FLI的改善发生率更高（比基线FLI降低≥30%、≥40%和≥50%），加权风险比分别为1.27（95%CI：1.18-1.38）、1.24（95%CI：1.13-1.37）和1.19（95%CI：1.05-1.33）。与DPP4i相比，SGLT2i在长达3年的随访期间显示FLI值下降幅度更大。

点评

MASLD往往与T2DM并存。虽然最新的临床信息提示SGLT2i在治疗肝脂肪变性方面具有潜在作用，但目前的证据仍然有限，需要进一步的证据来确定SGLT2i的治疗效果和获益。该大型队列研究表明，在T2DM合并MASLD患者中，使用SGLT2i 1年时能大幅改善脂肪肝指数、肝脏生化标志物，并随使用时间的延长作用更明显。同时发现与DPP4i相比，SGLT2i对BMI、WC、GGT、ALT、HbA1c的改善优于DPP4i。该项研究表明SGLT2i在改善MASLD患者的脂肪化方面具有独特的益处。

该项研究使用FLI作为肝脏脂肪变性的无创客观评分指标，是基于临床参数BMI、腰围、甘油三酯和谷氨酰转移酶进行计算获得，具有可重复测量的优势，便于MASLD的长期监测，与肝活检的一致性尚需验证。

尽管SGLT2i长期治疗对肝脏组织学的影响需要更好地研究，但不少证据支持SGLT2i可用于2型糖尿病合并MASLD的治疗，药理研究也显示SGLT2is具有抗炎作用、减轻胰岛素抵抗和减轻体重作用，有助于减少和改善肝脏脂肪蓄积、炎性细胞因子、血压、脂质失衡和肝酶，但仍需进一步基于肝活检的前瞻性临床研究来得出明确的结论并支持其临床应用于MASLD/MASH。

点评专家

朱莉教授 苏州市第五人民医院

苏州市第五人民医院医学博士，主任医师，硕导。加拿大西安大略大学访问学者，江苏省感染与免疫重点实验室学术带头人。中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会委员，江苏省医学会感染病、肝病分会委员。苏州市医学会感染病学分会副主任委员、苏州市中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员。江苏省青年医学重点人才、第五批姑苏卫生分层培养青年拔尖人才。主持省部级课题2项。以第一作者或通讯作者在Hepatology、Alimentary Pharmacology & Therapeutics、Emerging Microbes & Infections、Hepatology Communications等杂志发表SCI文章20余篇。

03 成人2型糖尿病患者行12周碳水化合物和能量限制对比自由生活的肝脏和β细胞功能指标的二次分析

A secondary analysis of indices of hepatic and beta cell function following 12 weeks of carbohydrate and energy restriction vs. free-living control in adults with type 2 diabetes

Durrer C, Islam H, Cen HH, et al. Nutr Metab (Lond), 2024, 21(1): 29.

2型糖尿病（T2DM）患者体重的大幅减轻可以减少对降糖药物的需求，同时将血糖降至该疾病的诊断阈值以下。此外，减肥干预也被证明可以改善与肝脏异位脂肪和胰腺β细胞功能相关的潜在病理生理机制。因此，本研究探讨了低碳水化合物和能量限制（LCER）饮食干预对2型糖尿病患者β细胞应激/功能、肝脏脂肪积累和代谢相关肝功能的改善程度。结果表明，12周的低碳水化合物和能量限制饮食干预并没有改善β细胞应激指标；然而，肝脏脂肪沉积和肝功能标志物得到改善，这表明LCER饮食可以改善T2DM潜在的病理生理机制。

一项大型社区平行随机对照试验对患者实施为期12周的LCER饮食（Pharm TCR：<50 g碳水化合物；850~1100 kcal/天；n=20）与常规治疗（TAU；n=16），本研究对其血液样本进行了二次分析。受试者为T2DM患者，使用≥1种降糖药物，体重指数≥30 kg/m2。主要终点为C肽与胰岛素原比值、循环microRNA 375（miR375）、稳态模型评估（HOMA）β细胞功能（B）、脂肪肝指数（FLI）、肝脂肪变性指数（HSI）、HOMA胰岛素抵抗（IR）、循环fetuin-A和成纤维细胞生长因子21（FGF21）。结果表明，miR375（P=0.42）、C肽与胰岛素原比值（P=0.17）和HOMA B（P=0.15）无明显变化。FLI和HSI分别降低25.1（P<0.0001）和4.9（P<0.0001）。HOMA IR降低46.5% （P=0.011）。FGF21减少了161.2 pg/mL（P=0.035），fetuin-A也有类似的趋势（平均差异：-16.7 ng/mL；P=0.11）。在Pharm TCR组中，肝功能标志物的这些改善伴随着与肝脏胰岛素抵抗相关循环代谢物（例如，二酰基甘油，神经酰胺）的减少。

点评

世界范围内T2DM已属于最普遍的生活方式相关疾病之一，给全球医疗保健系统造成巨大经济负担。T2DM的危险因素多与不合理的饮食结构相关，包括长期高糖、高脂肪、高能量膳食等。已有数据表明，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）和脂肪性肝炎（MASH）在T2DM人群中的患病率高达65.04%和46.88%。因此，生活方式干预尤其是饮食模式的改变是2型糖尿病的基础治疗，同样也是治疗MASLD的基石。

该研究通过对随机平行对照试验中的两组人群（LCER组和TAU组）血液指标（0周和12周）进行二次分析，实验数据表明，LCER饮食干预患者的体重和身体质量指数（BMI）在12周显著下调，同时脂肪肝指数和肝脂肪变性指数得到改善，成纤维细胞生长因子21有所降低，胎球蛋白A也呈下降趋势。此外，部分导致肝脏胰岛素抵抗的代谢物种类显著减少，包括各种甘油脂（如二酰甘油、三酰甘油）和神经酰胺等。综上所述，LCER饮食干预不仅能够显著减轻T2DM患者体重，同时有效减少肝脏脂肪堆积，改善肝脏脂肪代谢功能。

这项研究通过分析评估多方面代谢相关指标，初步证明限制高热量饮食干预可以改善MAFLD的肝脏脂肪变以及相关代谢指标。该研究的不足之处缺少对肝纤维化改变的研究分析。此外，后期可以对未合并T2DM的MAFLD患者开展LECR饮食干预的研究，观察LECR饮食干预是否对预防MAFLD患者合并糖尿病起到一定作用。

04 持续减少久坐时间和增加体力活动对2型糖尿病患者肝酶和指标的影响

Effect of sustained decreases in sedentary time and increases in physical activity on liver enzymes and indices in type 2 diabetes

Haxhi J, Vitale M, Mattia L, et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2024, 15: 1393859.

目前的代谢相关脂肪性肝病（MASLD）指南推荐高容量和（或）强度的身体活动（PA），这通常需要参加有监督的运动训练计划，但在常规临床实践中难以实施。相反，咨询干预可能更合适，但无法明显提升中度至高强度PA（MVPA）。本研究评估了增加PA和减少久坐时间（SED-time）的咨询干预是否能有效改善2型糖尿病患者的MASLD标志物。结果表明，即使不足以达到推荐的MVPA目标，涉及PA生活方式所有领域的行为改变也可能对2型糖尿病患者的MASLD标志物产生有益影响。

将300例缺乏运动且久坐的患者按1:1比例随机分为每年1次、每月1个月的理论和实践咨询（干预组）和3年的标准治疗（对照组）。测定各组天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和γ-谷氨酰转肽酶（γGT）水平，计算脂肪肝指数（FLI）、肝脂肪变性指数（HSI）和内脏脂肪化指数（VAI）。总身体活动量、轻度强度身体活动（LPA）、中至重度强度身体活动（MVPA）和静坐时间（SED-time）通过加速度器进行客观测量。

在整个3年期间，对照组的MASLD标志物没有变化，而干预组的ALT、γGT、FLI和HSI下降，组间差异显著，尽管MVPA适度增加，但与SED时间的大幅减少和LPA的增加有关。MASLD标志物的平均变化随MVPA、SED时间、LPA和PA的变化而变化（并与之相关）。MVPA或PA的平均变化是MASLD标志物变化的独立预测因子。当纳入模型中时，心肺功能和下肢肌肉力量的变化与一些MASLD标志物独立相关。

点评

调整饮食结构和增加运动是治疗MASLD的基石。运动量与肝脂肪含量减少之间存在量效关系，每周150 min中等强度以上的有氧运动并坚持3个月以上可使MASLD患者肝脏MRI-PDFF降低30%以上。但是在没有监督的情况下，中等强度运动的长期坚持有一定难度。不论体重是否减轻，运动都可以降低肝脏脂肪含量，同时改善胰岛素抵抗。因此，该研究针对缺乏运动且久坐的人群，通过更容易接受改变的生活方式进行干预，即减少久坐时间从而增加了运动时间，对运动强度不做规定要求，开展了为期3年的长期研究。

研究随机分组后对干预组通过定期行为实践咨询从而改变运动方式，研究结果提示，干预组ALT、γGT、FLI和HSI显著下调，对照组无明显变化。进一步分析发现，ALT、γGT和HSI的变化与SED时间的变化呈显著正相关，与MVPA、LPA和总PA的变化呈反比，而FLI和VAI的变化仅与MVPA的变化显著相关。上述研究表明，在2型糖尿病患者中，增加PA和减少SED时间的咨询干预对改善MASLD是有效的。通过保持更积极的生活方式获得的小幅度MVPA增加也能够对2型糖尿病患者的MASLD/NASH产生有益影响。此外，MVPA水平是评估MASLD标志物是否改善的高效独立预测因素，再次证实了MVPA多多益善的理念。

合理饮食与适量运动联合治疗改善MASLD患者的效果优于饮食或运动的单独疗法，因此单纯依靠锻炼改善肝脏炎症和纤维化效果有限。该研究在实验设计时未纳入饮食结构改变因素，对研究结果可能存在一定影响。同时，缺乏对肝纤维化相关评判指标的研究分析，因此减少久坐时间并增加运动时间并对肝纤维化改变影响仍有待进一步深入研究。

点评专家

付娜教授 河北医科大学第三医院

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科，副主任，主任医师、副教授、硕士生导师。获“河北省三三三人才工程”人才称号。长期从事慢性肝病肝纤维化发病机制及防治策略的研究。先后主持国家自然科学基金1项，河北省自然科学基金2项，其他省部级科研课题4项。获河北省科技进步一等奖2项。任中华医学会肝病学分会重肝与人工肝学组委员，第三届海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会青年委员会委员、河北省肝病学会第一届理事会理事，河北省肝病学会肝纤维化/肝硬化专业委员会委员、河北省肝病学会脂肪肝专业委员会委员、河北省药学会消化药学专业委员会委员、河北医科大学第二届青年科学技术协会委员等。在Cell Mol Gastroenterol Hepatol、Front. Mol. Biosci、Life Sci等发表SCI论文20余篇。

05 空气污染和生命8要素对2型糖尿病患者患严重非酒精性脂肪肝风险的影响

Air pollution, life's essential 8, and risk of severe non-alcoholic fatty liver disease among individuals with type 2 diabetes

Aimuzi R, Xie Z, Qu Y, et al. BMC Public Health, 2024, 24(1): 1350.

长期暴露于空气污染对2型糖尿病（T2DM）患者继发代谢相关脂肪性肝病（MASLD）风险的影响尚不明确。生命8要素（LE8）的调节作用尚不清楚。本研究包括23 129名来自英国生物银行数据库的T2DM患者，采用land-use回归模型估算了每个参与者的二氧化氮（NO2）、氮氧化物（NOX）和颗粒物（PM2.5、PM2.5-10、PM10）的年平均值，使用Cox比例风险模型评估暴露于空气污染与严重MASLD风险之间的关系，通过分层分析评价LE8的影响效果。研究结果表明，长期暴露于空气污染中与T2DM参与者中严重MASLD的风险升高有关。较低的LE8可能会增加空气污染对MASLD的不利影响。

在中位13.6年的随访期间，共发生1123例严重MASLD病例。在充分调整潜在协变量后，较高水平的PM2.5（HR=1.12），NO2（HR=1.15）和NOX（HR=1.08）与严重MASLD的风险升高相关。此外，LE8评分与MASLD风险呈负相关（HR=0.97）。与空气污染程度低、LE8水平高的参与者相比，空气污染程度高、LE8水平低的参与者患严重MASLD的风险明显更高。

点评

环境因素、非健康生活方式等均在MASLD发生中起重要作用。该研究从空气污染这一环境因素角度，深入分析T2DM患者在长期空气污染暴露下患严重MASLD的风险；并探明涵盖四种生活方式及四种代谢因素在内的生命8要素（LE8）评分，在改善2型糖尿病患者发生MASLD风险中的重要作用。

英国生物银行研究是一项正在进行的前瞻性队列研究，包含2006年至2010年从英国22个中心招募的50多万成年人。该研究最终纳入23,129例2型糖尿病患者进行分析，通过land-use回归模型估算空气污染物质的年平均值，并使用Cox比例风险模型来评估空气污染物与严重MASLD风险之间的关系。结果表明：（1）长期暴露于高水平的PM2.5、NO2和NOX与T2DM患者中严重MASLD风险的增加有关。具体来说，PM2.5的风险比（HR）为1.12，NO2的HR为1.15，NOX的HR为1.08。（2）LE8评分与MASLD风险呈负相关，HR为0.97，提示LE8评分较高的个体可能对空气污染的不利影响有一定的保护作用。

总体而言，这项研究强调了空气污染对T2DM患者发生严重MASLD风险的潜在影响，以及生命8要素在减少这种风险中的重要作用。研究结论对于公共卫生政策和个人健康管理均具有重要意义。

06 每周注射一次司美格鲁肽对2型糖尿病患者心血管风险因素和代谢相关脂肪性肝病的影响：一项日本真实世界回顾性队列研究

Effects of Once-Weekly Semaglutide on Cardiovascular Risk Factors and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: A Retrospective Longitudinal Study Based on Real-World Data

A Katsuyama H, Hakoshima M, Kaji E, et al. Biomedicines, 2024, 12(5): 1001.

司美格鲁肽是一种被广泛应用于2型糖尿病治疗的GLP-1RA药物。临床试验表明，司美格鲁肽能够显著改善患者的血糖和肥胖症，降低心血管不良事件的风险。然而，目前对于亚洲2型糖尿病患者司美格鲁肽在真实世界中的疗效的研究还相对较少，特别是在研究其与各种脂质代谢异常或代谢相关脂肪性肝病（MASLD）等代谢因素的关系方面也尚未得到广泛报道。该研究证实每周注射一次司美格鲁肽对改善体重、血糖控制和动脉粥样硬化脂质代谢异常等方面都具有显著益处。此外，司美格鲁肽还能够改善MASLD。

回顾性队列研究选取了接受每周一次司美格鲁肽治疗的75名2型糖尿病患者，比较了他们在开始司美格鲁肽治疗前后的代谢参数变化。研究结果显示，司美格鲁肽治疗期间，这些患者的HbA1c降低了0.7%-0.9％，体重也降低了1.4-1.7 kg。此外，在治疗开始后的3、6、12个月，这些患者的非高密度脂蛋白胆固醇显著降低，低密度脂蛋白胆固醇在3和6个月显著降低，而高密度脂蛋白胆固醇在12个月有所增加。特别是，在一开始接受GLP-1RA治疗的患者中，司美格鲁肽的减重、降HbA1c和改善脂质代谢的效果更为明显；而在之前接受其他GLP-1RA治疗的患者中，也观察到了HbA1c的改善。此外，在12个月的司美格鲁肽治疗期间，肝脏脂肪变性指数（HSI）有所下降。特别是，在首次接受GLP-1RA治疗的患者中，AST/血小板比值指数（APRI）明显下降。

点评

这项研究提供了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）——司美格鲁肽对2型糖尿病（T2DM）患者心血管风险因素和MASLD影响的真实世界的宝贵数据。研究者通过回顾性队列研究，共纳入2020年6月至2022年6月于日本Kohnodai医院进行治疗的2型糖尿病患者75例，患者均接受每周一次注射司美格鲁肽治疗，疗程至少3个月，以观察治疗前后各种代谢因素的相关数据，包括血液测试、尿液测试结果、人体测量参数等，以及HSI、肝纤维化无创诊断标志（APRI、FIB-4）的变化。结果表明，每周注射一次司美格鲁肽可显著改善体重、血糖控制以及脂质代谢异常等心血管疾病及MASLD的重要危险因素。其中，对于初次接受GLP-1RA治疗的患者，司美格鲁肽在减重、降低HbA1c和改善脂质代谢方面的效果更为显著，并且APRI下降更加明显；而在之前接受其他GLP-1RA治疗的患者中，HbA1c及HSI亦有所改善。该研究强调司美格鲁肽在亚洲2型糖尿病患者群体中日常临床实践以及预防MASLD进展中的潜在价值，这些发现可能会对T2DM患者的药物选择和治疗目标等治疗策略产生重要影响。当然，由于该研究纳入患者数量有限，无法完全避免混杂因素影响，可进一步扩大研究病例以提高研究结果的可信度，为未来临床决策提供有力的科学依据。

*主编：李婕、祁小龙

*执行编辑：耿楠 芮法娟 付丽云