编者按
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种全身性疾病，包括从轻度脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎的广泛肝脏变化，世界范围内的发病率为25%，2017年全球有超过132万人死于MAFLD。因此，识别肝硬化高危人群可以加强MAFLD向肝硬化进展的干预管理。睡眠是影响人类健康的重要生活方式之一，大量证据表明，不健康的睡眠模式与某些疾病的发展有关，如慢性肾脏疾病、心血管疾病和癌症。近日，发表于Hepatology International的一篇研究揭示了睡眠模式、遗传易感性与肝硬化发病风险的关系。
背 景既往研究发现MAFLD受睡眠-觉醒障碍影响，肝硬化会严重影响患者睡眠质量。既往还有研究报道称，睡眠时间短和睡眠质量差使69 463名中年工人及其配偶面临MAFLD风险。全基因组关联研究已经确定PNPLA3 rs738409、TM6SF2 rss58542926和HSD17B13 rs72613567不仅与脂肪肝疾病存在密切联系，而且与失代偿期肝硬化、纤维化F4期（肝硬化）或MAFLD纤维化评分相关。此外，基于PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7和GCKR rs1260326的多基因风险评分改善了MAFLD人群中包括肝硬化在内的严重肝脏疾病的风险分层和预测。然而，睡眠模式或睡眠行为与肝硬化风险之间的关联以及遗传易感性对MAFLD受试者之间关联的影响仍未得到充分阐明。
方 法研究者对 112 196 例在英国生物银行队列研究基线时诊断出MAFLD的受试者进行了前瞻性随访，利用五种睡眠行为和多基因风险评分（PRS）构建健康睡眠评分，以研究它们对MAFLD受试者肝硬化发病率的独立影响和联合影响，并使用Cox比例风险模型评估肝硬化发生率的风险比（HR）和95%置信区间（CIs）。
结 果在中位随访12.55年期间，研究者记录了592例肝硬化病例。
01
睡眠行为
与睡眠评分低的受试者相比，睡眠评分良好和中等的受试者肝硬化风险较低，HR分别为0.55（95%CI：0.39~0.78）和0.76 （95%CI：0.54~1.06）（P＜0.001）。此外，健康睡眠评分与肝硬化风险之间存在剂量反应关系（P＜0.001）。
与0~1分受试者相比，2分、3分、4分和5分受试者的HR分别为0.81（95%CI：0.56~1.17）、0.73（95%CI：0.51~1.03）、0.58（95%CI：0.40~0.83）和0.49（95%CI：0.32~0.73）（图1）。
图1. 受试者肝硬化与健康睡眠评分的相关HR （源自文献）
几乎所有MAFLD受试者（96.1%）白天没有过度打盹，70.6%没有频繁失眠，63.8%的受试者睡眠时间为7~8小时，62.6%早起，但只有一半（51%）受试者没有打鼾。无频繁失眠（HR=0.73，95% CI：0.61-0.87）、每天睡眠时间为7~8小时（HR=0.79，95% CI：0.66~0.93）、白天无过度打盹（HR=0.69，95% CI：0.50~0.95）与肝硬化风险降低明显相关。然而，没有观察到早晨睡眠类型、不打鼾与肝硬化风险之间的显著关联（表1）。
表1. 肝硬化发病率与睡眠行为中间的HR（源自文献）
02
PRS
研究者观察到，与低PRS的受试者相比，高PRS的受试者发生肝硬化的风险更高（HR=1.88, 95% CI：1.59~2.22，P＜0.001）。
03
睡眠模式和PRS联合
与睡眠模式良好、遗传风险低的受试者相比，睡眠模式不良、遗传风险高的受试者肝硬化发病风险更高（HR=3.16，95% CI：1.88~5.33）。遗传风险与健康睡眠评分之间无显著交互作用（P=0.357）（图2）。
图2. 受试者中健康睡眠评分和PRS的肝硬化相关HR （源自文献）
与每天睡眠7~8小时的低PRS受试者相比，高PRS受试者睡眠超过8小时或少于7小时的HR为2.41（95% CI：1.89~3.08）。与低PRS且白天不过度打盹的受试者相比，高PRS且白天过度打盹的受试者与肝硬化的高风险相关（HR=2.34，95% CI：1.39~3.95）。与早睡型低PRS受试者相比，晚睡型高PRS受试者更易发生肝硬化（HR=2.29，95% CI：1.81~2.90）。与低PRS和无打鼾的受试者相比，高PRS和打鼾的受试者的HR为1.71（95% CI：1.34~2.18）。晨起时间类型与PRS在肝硬化风险方面的相乘交互作用和相加交互作用显著（相乘交互作用P=0.004，相加交互作用P=0.002），而其他睡眠行为与PRS的交互作用不显著（图3）。
图3. 受试者中5种睡眠行为和PRS的肝硬化相关HR （源自文献）
结 论该研究表明，在MAFLD受试者中，无论遗传风险是低还是高，健康的睡眠模式与MAFLD肝硬化风险降低之间存在关联。
参考文献：Qin, S., Cheng, X., Zhang, S. et al. Sleep patterns, genetic susceptibility, and risk of cirrhosis among individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol Int (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-024-10665-7
