一名有吸烟史的40岁男性于2020年7月因进行性骶骨疼痛就诊。磁共振成像（MRI）显示骶骨肿块7.7×2.2×5.6cm。骶骨活检显示肺腺癌的骨转移。胸部计算机断层扫描（CT）显示左上肺病变，双肺多发结节。肿瘤组织二代测序（NGS）显示EGFR ex20ins突变。之后接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，并同时接受骶骨转移姑息性放疗，经过两个周期的治疗后，患者的表现有所改善，左上肺肿块稳定，但双侧弥漫性小结节的大小和数量有所增加。在检查了肿瘤标志物后，发现血清癌胚胎抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA19-9）水平急剧下降。继续接受帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗后，进行经支气管肺活检，确认肿瘤进展。肿瘤组织的NGS显示与第一次活检相同的EGFR ex20ins突变。之后接受帕博利珠单抗联合多西他赛和贝伐珠单抗治疗，病情保持稳定。
图为胸部计算机断层扫描（CT）和随访CT图像
图为胸部计算机断层扫描（CT）显示，在接受帕博利珠单抗联合多西他赛和贝伐珠单抗治疗后，左肺和双侧肺结节病变稳定。
那么什么是EGFR ex20ins呢？
表皮生长因子受体（EGFR) 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）约占EGFR突变的4-12%，通常对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)无效。为此EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者开发有效疗法是一个巨大的未满足需求。
图为EGFR ex20ins的频率
虽然最初在靶向EGFR外显子20插入方面存在挑战，但多年之后已经为这一独特的分子亚组开发了许多紧急疗法和临床试验。
图为EGFR 20ins突变靶向治疗的开发时间表
舒沃替尼是我国自主研发的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。2023年8月22日迪哲（江苏)医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片（商品名:舒沃哲)在我国正式获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR) 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细肺(NSCLC) 的成人患者。该药品的上市为EGFR ex20ins的局高晚期或转移性非小细胞（NSCLC) 的成人患者提供了新的治疗选择。
此次批准是基于“悟空”研究的结果，该研究是舒沃替尼在铂基化疗预处理EGFR Exon20ins突变NSCLC中的关键研究。
这项研究共纳入97例符合条件的患者进行疗效分析。截至2022年10月17日，独立影像评估委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（cORR）达60.8%。不论EGFR exon20ins突变亚型、是否接受过PD-1/PD-L1治疗、既往治疗线数、年龄、性别和吸烟状态等因素，均观察到较高ORR；对基线伴有经治且稳定的脑转移患者也显示类似的疗效（ORR：48.4%）。超过90%的患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶缩小，疾病控制率（DCR）达87.6%。至数据截止日期，64.4%（38/59）的患者仍处于持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，最长DoR已超过11.2个月。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）与既往报道一致，不良反应类型与传统EGFR TKI相似，多为1-2级，临床可管理且可恢复。
由于EGFR ex20ins蛋白的独特结构特征，目前获批的EGFR TKIs对它们没有活性，因此迫切需要一种有效的选择性抑制剂。“悟空1”（WU-KONG1）、“悟空2”（WU-KONG2，中国I期研究）和“悟空15”（WU-KONG15）三项研究探索了舒沃替尼针对标准EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者的抗肿瘤活性。结果显示，舒沃替尼所有剂量组（50-400mg QD）的ORR为27%（10/37），中位DoR和PFS分别为6.5个月和5.8个月，最长治疗持续时间超过40个月。在安全性方面，舒沃替尼所有剂量水平耐受性良好。
总而言之，舒沃替尼不仅为EGFR exon20ins突变患者提供了一种更优的治疗选择，也为EGFR TKI耐药患者带来了新的治疗机会。
参考资料：
1.Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non–Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations - PMC (nih.gov)
2.Targeting EGFR Exon 20 Insertions in NSCLC: Recent Advances and Clinical Updates - PMC (nih.gov)
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