富马酸替诺福韦二吡呋酯上市已十余年, 因其服药方便、患者耐受性良好而被广泛用于抗HIV的一线治疗同时合并治疗乙肝。但随着临床实践的不断深入, 相关肾毒性不断被发现并逐渐引起临床医生的重视。
富马酸替诺福韦二吡呋酯 (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 属于核苷类逆转录酶抑制剂, 为替诺福韦 (tenofovir, TFV) 的前药, 可有效抑制特定病毒复制, 自2001年起被美国食品药品监督管理局批准用于治疗HIV感染]。该药半衰期较长 (约72小时) , 每天一次给药, 提高了需长期用药患者的依从性, 又因其抗病毒作用强, 耐药率相对低,被列为初始抗HIV治疗的一线用药。但是, 随着临床用药时间的不断深入, TDF相关性肾损害的病例不断被报道, 诸如肾小管坏死、急性肾衰竭及Fanconi综合征等。
富马酸替诺福韦二吡呋酯相关肾毒性的流行病学最初对TDF肾毒性的认识起源于多西夫韦酯及阿德福韦酯, 三者均属无环类核苷类似物, 具有相似的结构, 后两者肾毒性表现为明显的肾功能异常及低磷血症。临床前期使用TDF的体外培养细胞及实验动物中并未出现显著肾脏毒性, 或仅在大剂量使用时才出现。但不断被用于临床实践后, TDF诱导的肾病逐渐成为备受关注的问题。Scherzer等对10841例HIV阳性患者的随访发现, 每年暴露TDF后发生蛋白尿、急性肾衰竭及慢性肾衰的风险分别增加34%。
目前该领域的多数研究集中于欧美白种人, 使用TDF后各种肾损害的发生率大约为2.4%。近年来有关亚洲黄种人及非洲黑人的报道不断增加。Mizushima等对越南771例HIV感染者的横向研究发现, 慢性肾功能衰竭的发生率为7.3%, 其中重度肾功能衰竭仅为0.3%, 7.0%患者表现为轻中度慢性肾衰, 多因素回归分析提示TDF是CKD发生的独立危险因素。Chikwapulo等对非洲马拉维439例初始治疗使用TDF的患者进行为期18个月的随访观察, 发生肾毒性的概率为4.0%。以上结果说明TDF诱导肾毒性不容忽视。
富马酸替诺福韦二吡呋酯相关副作用
急性肾衰竭急性肾衰竭临床常表现为血肌酐和尿素氮进行性上升, 尿常规示尿液浑浊、蛋白尿等, 尿沉渣可见肾小管上皮细胞、上皮细胞管型和颗粒管型等。
范可尼综合征范可尼综合征是一种肾小管功能障碍性疾病, 以近端小管功能紊乱为特征。
尿崩症尿崩症是由于肾小管重吸收水的功能障碍, 导致多尿、烦渴、低比重尿或低渗尿等临床表现。
肾结石富马酸替诺福韦二吡呋酯肾毒性常以血肌酐上升、磷酸盐水平下降为主要表现, 但也有血肌酐及磷酸盐在正常范围, 患者反复出现肾结石的报道。
骨痛及软骨病富马酸替诺福韦二吡呋酯所致肾毒性常有低磷血症的表现, 但致骨痛及软骨病较少。
防治措施及适当的监测整体来说, 目前对TDF肾毒性最好的预防措施是根据肾功能及体重指数计算给药剂量, 用药期间密切监测肾功能的变化。尽管TDF肾毒性相关风险因素已经确认, 如高龄、男性、体重指数较低、有肾损伤基础等, 但TDF肾损伤也可能发生在没有风险因素的患者中。
美国传染病学会HIV治疗协会推荐接受TFV治疗的患者, 应至少每6个月监测e GFR(肾小球滤过率)及血清磷酸盐的水平, 同时应监测蛋白尿及葡萄糖尿;治疗第1年, 建议更加密切监测 (如每3个月) 以防肾功能的早期快速变化。
EASL也发布了使用TDF的相关指南, 建议在使用TDF前监测血肌酐及e GFR。同时推荐所有使用TDF的患者应根据其肾脏情况, 每3~6个月监测血肌酐、e GFR及磷酸盐的水平。
总结：
TDF是一种有效的逆转录酶抑制剂, 可用于HIV及HBV的治疗。动物研究已经证实长期给予超过治疗剂量的TDF可引起肾小管损伤。目前认为TDF肾损伤是由于TFV在肾小管蓄积, 从而引起线粒体损害, 但证据尚不充分。为了减少TDF的肾损伤, 建议使用TDF前, 监测患者肾功能, 评估TFV肾毒性与获益的可能。用药期间至少每6个月监测e GFR及血清磷酸盐的水平, 对具有高危因素的患者建议每3个月进行测定。使用TDF出现肾功能损害, 应及时计算肌酐清除率确保TDF的给药剂量合理。当肌酐清除率<50 m L/min时, 应调整剂量。若调整剂量后肾功能好转, 则可继续使用, 若肾功能进一步恶化, 则应停用TDF。同时注意药物间相互作用, 并避免与有肾毒性的药物联合使用, 如两性霉素、膦甲酸钠、庆大霉素或环孢素等。总之, 若服药剂量合理, 加强监测, 可有效减少TDF致肾损伤的发生。
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参考文献：
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薛晓拉 陈媛媛 王延涛 夏玉潮 郑州市第六人民医院药剂科 替诺福韦酯相关肾毒性研究进展
