罕见病大约有8000种，其中约80%具有遗传基础，全球超3.5亿人受其影响。[1] 值得注意的是，深入了解这些原型疾病的内在机制可以为理解常见的多因素疾病提供启示。遗憾的是，许多罕见病仍然没有治疗手段，因此被称为“孤儿病”。因此，制药业与学术界的合作对于开发罕见病的新疗法至关重要。由于罕见病的患者人数较少，随机对照试验往往不可行。因此，药品监管机构必须采用新的评估方案，为罕见病患者获得药物提供便利。这些方案可包括真实世界研究、纳入自然病史报告的见解、回顾性分析以及采用患者充当自身对照的自我控制研究设计。这些创新的新方法正在被采纳。2022年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）仅根据一项回顾性数据分析，批准将磷脂酰肌醇3－激酶抑制剂阿博利布重新定位为CLOVES综合征（一种由PIK3CA基因发生体细胞功能获得性突变引起的罕见病）的治疗药物。[2,3]

补体途径成分的基因缺陷可导致多种疾病表型，如红斑狼疮、溶血尿毒症综合征和传染病易感性。[4] 其中，阵发性睡眠性血红蛋白尿症是由于PIGA基因发生体细胞突变，导致两种调节补体激活的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白缺失：CD55和CD59。2007年，补体成分C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）成为美国食品药品监督管理局批准的首个针对补体系统治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗方法。这一具有里程碑意义的进展是在研究阵发性睡眠性血红蛋白尿自然史[5,6]以及进行随机对照试验[7]后取得的。最初CD55的遗传性缺陷在患者中被鉴定为Inab表型——一种以缺乏克罗默血型系统抗原为特征的罕见血型。[8]直到2017年，补体过度激活、血管性血栓形成和蛋白质丢失性肠病 （CHAPLE）的遗传基础终于被阐明。Ahmet Ozen及其同事[9] 报告了8个基因家族，其中患者携带的编码CD55基因发生纯合子功能丢失突变，导致CD55缺乏。Kurolap及其同事[10]也报告了另外一个有功能缺失突变的基因家族。CHAPLE病的临床特征主要是胃肠道症状，包括腹泻、呕吐和疼痛；蛋白丢失性肠病特征；吸收不良以及血管性血栓形成。

CD55编码位于细胞表面的DAF蛋白，该蛋白能够通过抑制补体成分C3和C5转换酶的形成来调节补体激活。考虑到CHAPLE病的病生理机制以及与阵发性睡眠性血红蛋白尿发病机制的相似性，补体成分C5抑制剂自然而然地成为该病靶向治疗的首选。

2021年，Ozen及其同事发表了第一份关于16名药品标示外使用依库珠单抗的CHAPLE病患者报告。[11] 这项研究提供了一个概念证明，即抑制CHAPLE综合征患者补体成分C5的活性可以改善临床症状。然而，由于队列规模较小及其观察性研究的性质，研究结果受到了一定的限制。

Ozen及其同事[12]在《柳叶刀》发表了一项前瞻性的开放标签、单臂、历史对照、多中心2期和3期临床试验。该试验包括泰国、土耳其和美国的三个研究地点，共有十名患者（其中四名为男性，六名为女性，患者中位年龄为8.5岁）。虽然在CHAPLE病治疗中抑制患者补体成分C5的概念已经得到证明，这项研究的前瞻性设计使得美国食品药品监督管理局批准了帕泽利单抗（品牌名为Veopoz）作为这种罕见疾病的首个治疗方法。在这项研究中，患者接受单次静脉注射30 mg/kg体重的帕泽利单抗，然后在治疗期内根据体重每周皮下注射一次，为期144周。研究显示，患者肠道症状和血液学异常均得到改善，同时水肿迅速消失，白蛋白和蛋白质含量迅速回升至正常范围内，提高了患者的生活质量。这些发现与前瞻性观察性案例系列中使用依库珠单抗所显示的结果一致[11]。值得注意的是，《柳叶刀》发表的这项第2和3期研究[12]中的第9位患者曾是第一次案例系列中的一员，在依库珠单抗停药后的第125天出现了复发。这表明至少在某些患者中需要持续使用补体成分C5阻断剂，以及需要对帕泽利单抗的安全性进行长期评估。与依库珠单抗需要在医院进行静脉给药相比，帕泽利单抗的皮下注射方式使患者在生活质量方面极大获益。此外，帕泽利单抗耐受性较好，未发现与治疗相关的严重不良事件。与其他补体成分C5抑制剂类似，感染风险需要持续警惕。该研究的预防策略包括使用抗菌药物和接种脑膜炎奈瑟菌疫苗。值得注意的是，这一小队列研究中未记录到任何严重感染。然而，进行长期药物暴露的真实生活评估对评定包膜病原体相关的潜在风险至关重要。研究中有一名患者出现了轻度的治疗相关不良事件，包括三次代谢性酸中毒发作。最后，基于上述研究的推荐剂量并结合我们的计算[13,14]，帕泽利单抗的价格约为依库珠单抗价格的三倍以上。

高通量测序技术已经彻底改变了当前学界对许多遗传疾病的理解，基因组医学正在被整合到日常临床护理当中。这一领域的研究进展即将发生深刻变革，尤其是在罕见的单基因免疫系统疾病方面。然而，仍有两大挑战作为主要困难亟须克服：获取基因诊断的有限机会和靶向治疗令人难以负担的极高费用。这些技术和治疗方法可能过于昂贵，在低收入国家难以全面推广使用。这一问题突显出全世界协同合作的必要，以降低成本并开发促进创新、助力诊断并确保向全球所有罕见病患者提供个性化医疗服务的系统。END

AB reports consulting fees from Kabi, Roche Chugai, GlaxoSmithKline, AbbVie, Novartis, and Boehringer Ingelheim; research grants from Boehringer Ingelheim, ANR, and Horizon Europe outside the scope of this Comment; and is an unpaid co-chair of the French National Network on Rare Autoimmune and Autoinflammatory Diseases. All other authors declare no competing interests.

*Alexandre Belot, Sarah Benezech, Maud Tusseau

alexandre.belot@chu-lyon.fr

参考文献

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